更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎的臨床療效和安全性Meta分析

吳賽君，黃秋明

(湖北省孝感市中心醫院藥學部，湖北 孝感 432000)

更昔洛韋是新型核苷類抗病毒藥。目前國家食品藥品監督管理總局批準注射用更昔洛韋的適應證為免疫功能缺陷者(包括艾滋病患者)發生的巨細胞病毒性視網膜炎和預防可能發生于接受器官移植者的巨細胞病毒感染。研究表明，更昔洛韋體外具有抑制柯薩奇病毒復制的作用[1]，臨床上將更昔洛韋用于皰疹病毒感染和皰疹性咽峽炎等疾病的治療也屢見報道[2]。筆者對更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的治療進行系統評價，為臨床安全有效用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

計算機檢索中國知網(CNKI，1994－01至 2011－09)、萬方數據庫(1989－01至2011－09)和維普(VIP)數據庫(1989－01至2011－09)，收集國內發表的相關文獻，采用關鍵詞更昔洛韋和皰疹性咽峽炎相結合的方法進行檢索。

1.2 納入與排除標準

納入標準:試驗設計類型為隨機對照試驗(RCT);研究對象為皰疹性咽峽炎患者;試驗組治療措施為使用更昔洛韋或加用常規對癥處理，對照組為使用其他抗病毒藥或加用常規對癥處理，如合并輕微感染加用抗生素;有明確的療效評定標準，顯效即體溫恢復正常、不反復、癥狀消失，皰疹消失，有效即體溫正常、不反復，癥狀好轉，皰疹大部分消失，無效即體溫不降或升高，癥狀無好轉或加重，總有效率為顯效率和有效率之和。

排除標準:以更昔洛韋和其他抗病毒藥物聯合治療用于試驗組的;將嚴重肝腎功能不全的患者或出現嚴重感染的患者作為試驗對象納入的文獻;數據不完整的文獻;重復發表的文獻。

1.3 文獻質量評價

閱讀最終納入的文獻全文，按統一的質量評價標準進行評價:是否采用隨機對照試驗;是否用盲法;是否做到分配隱藏;有無失訪或退出，如有，結論是否采用意向性分析。所有質量標準均滿足的，則發生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級;如其中存在任何一條或多條評價質量標準僅部分滿足或不清楚，則該研究存在的相應偏倚可能性為中等，評為B級;如其中有任何一條或多條完全不滿足或未使用或不正確，則該研究存在相應偏倚的可能性為高度可能，評為C級。

1.4 統計學處理

采用RevMan4.2.2軟件，各研究結果間的異質性采用 χ2檢驗，如存在異質性(P＞0.05)，則采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型;分類變量采用優勢比(OR)及95%可信區間(CI)表示;采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。以療效和不良反應作為藥物評價指標。

2 結果

2.1 檢索結果

以更昔洛韋和皰疹性咽峽炎為關鍵詞共檢索到42篇文獻，通過閱讀題名和摘要排除無關文獻共6篇，閱讀全文后排除診斷標準不明確、設計錯誤和重復發表的文獻共21篇，最終納入Meta分析的文獻為15篇，共2 145例患者納入研究。

2.2 納入研究的基本特征

納入的 15 個研究[1－15]中，有 10 個[3－4，6－7，8，10，12，14－15，17]明確提及患者診斷標準，5 篇[1－2，5，9，13]未明確提及，但具體描述了患者的相關診斷癥狀，其描述與有明確診斷標準的研究描述一致，故也視為有明確診斷標準。納入文獻的其基本特征見表1。文獻質量評價結果，15個研究均提及“隨機”但未描述具體方法;未提及“盲法”和“分配隱藏”;僅文獻[12]提及“退出或失訪”10例，其余均未提及;治療組與對照組患者基線資料比較均相似;文獻質量等級均為“C”級。

表1 納入文獻的一般特征

2.3 Meta分析結果

臨床療效:有15個研究共2 145例患者納入分析，其中治療組1 096例，對照組1 049例。經異質性檢驗，P=0.87，說明各研究間不存在異質性，故采用固定效應模型，對效應量進行合并，OR(fix)=5.57，95%CI=(4.20，7.37);顯著性檢驗Z=11.96(P＜0.000 01)，顯示治療組療效優于對照組。

敏感分析:15 個研究中有 4 個研究[3，11，14，16]其置信區間過大，見圖1，懷疑文獻數據可疑，考慮其是否存在發表偏倚，對本Meta分析的結果會產生夸大影響，所以排除這4項研究，對數據進行敏感性分析。經 χ2檢驗，P=0.97，采用固定效應模型，見圖 2，其OR(fix)=4.73，95%CI=(3.46，6.46);顯著性檢驗Z=9.77(P＜0.000 01)，表明治療組敏感性優于對照組。

圖1 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎臨床療效的Meta分析

圖2 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎敏感性的Meta分析

圖3 更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎不良反應發生率的Meta分析

圖4 兩組對比分析的漏斗圖

不良反應:共有 10 個研究[3，5－6，8－12，14－15]1 305 例患者納入分析，χ2檢驗P=0.001，故用隨機效應模型，見圖 3，OR(Radom)=1.52，95%CI=(0.52，4.44);顯著性檢驗(Z=0.77，P=0.44)，說明兩組藥品不良反應發生率存在顯著性差異。

2.4 發表偏倚分析

漏斗圖提示發表偏倚的可能性，由圖4可見治療組的療效結果存在發表偏倚。

3 討論

皰疹性咽峽炎是一種急性上呼吸道感染，大多由柯薩奇A組病毒感染引起，其治療方案主要是對癥處理及抗病毒治療，但目前尚沒有針對性較強的抗病毒藥物，臨床主要用病毒唑等廣譜抗病毒藥物治療。

Meta分析結果顯示，更昔洛韋治療皰疹性咽峽炎的療效優于對照組。但限于本文納入分析的文獻數量有限，質量較差(均為C級)，各試驗設計不夠完善，試驗是否使用盲法、是否做到分配隱藏都沒有提及，患者出院后是否對其進行隨訪等問題均未提及，這些都影響了Meta分析結果的可靠性。

另外，納入的文獻針對不良反應的研究過于簡單。注射用更昔洛韋的不良反應主要表現為惡心、嘔吐，調整靜脈滴注速度后即好轉，偶有皮疹和白細胞下降等血液系統反應，停藥后1周或對癥處理后，癥狀多可得到緩解或恢復正常[18]，表明更昔洛韋的藥品不良反應發生是可逆的;兒童使用更昔洛韋后藥品不良反應的發生率較高[18]，雖不排除兒童對此藥較敏感，但也因此提示兒童使用該藥應特別謹慎;另外更昔洛韋能透過血腦屏障，在用藥后期可能出現神經損害癥狀，可誘導癲癇發作[19]，故臨床對療程較長的患者更應加強用藥監測。

綜上所述，目前尚不能證明更昔洛韋用于皰疹性咽峽炎的療效優于常規治療的結論，臨床在使用更昔洛韋時仍需權衡利弊慎重使用。其療效與安全性尚有待臨床多中心、高質量的隨機對照研究來證實。

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