旨可平軟膠囊工藝改進前后調血脂藥效對比研究

劉鐵軍，陳 鐘，姜國志，孫勝斌，張巖巖，屈會化

(1.神威藥業有限公司，河北 石家莊 051430; 2.北京中醫藥大學，北京 100029)

旨可平軟膠囊是神威藥業有限公司自主研發的一種新藥，主要成分為姜黃提取物，有活血行氣、降脂祛濁之效，用于高脂血癥屬血瘀氣滯證者，癥見胸脅脹痛、心前區刺痛、胸悶、舌尖邊有瘀點或瘀斑、脈弦或澀。為使藥物得到更有效的利用，公司對工藝進行了改進。現通過建立大鼠高脂模型，以總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)為指標，對工藝改進前后旨可平軟膠囊調血脂作用進行研究。

1 材料與方法

1.1 儀器與試藥、動物

Beckman Coulter Synchron Clinical System CX4PRO型全自動生化分析儀。膽固醇試劑盒(北京利德曼生化技術有限公司，京藥監械(準)字2009第2400149號，批號為905041D);甘油三酯試劑盒(北京利德曼生化技術有限公司，京藥監械(準)字2009第2400137號，批號為905081D);低密度脂蛋白試劑盒(北京利德曼生化技術有限公司，京藥監械(準)字2009第2400122號，批號為904221C);高密度脂蛋白試劑盒(北京利德曼生化技術有限公司，京藥監械(準)字2009第2400168號，批號為906031E)。

清潔級Sprague－Dawley大鼠88只，雌雄各半，體重(220±20)g，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物購回后于北京中醫藥大學中心動物室處飼養，11只/籠，自由飲水(晝夜比12∶12，室溫22℃，相對濕度65%)。大鼠基礎飼料飼養1周后開始用大鼠高脂飼料喂養。

1.2 方法[1]

高脂模型制備:高脂飼料配方為基礎飼料粉68.3%(北京維通利華實驗動物技術有限公司)，豬油10%(北京丁丁立科貿有限公司楓葉牌)，蛋黃粉10%(北京金健力蛋粉廠)，蔗糖10%(北京市糖業煙酒公司)，膽固醇1%(安徽天啟化工科技有限公司)，膽酸鈉0.5%(上海藍季科技發展有限公司)，丙基硫氧嘧啶0.2%(上海藍季科技發展有限公司)。將以上原料加水攪拌制成圓柱狀飼料，并微波加熱干燥成形，使其硬度分別滿足大鼠飼養需要。高脂飼料喂養45 d后抽血測血脂，血脂達標(TC≥10 mmol/L)后隨機分組進行治療給藥，不達標者淘汰。

動物分組:陰性對照組(A組，普通飼料喂養);血脂達標模型隨機分為7組，模型對照組(B組)、旨可平工藝改進前和工藝改進后各設高、中、低3個劑量組，即旨可平Ⅰ低劑量組(J1－L)，旨可平Ⅰ中劑量組(J1－M)、旨可平Ⅰ高劑量組(J1－H)，旨可平Ⅱ低劑量組(J2－L)，旨可平Ⅱ中劑量組(J2－M)，旨可平Ⅱ高劑量組(J2－H)。

藥品劑量設置與給藥:旨可平軟膠囊廠家提供的人用量為100 mg，3次/天，人按 60 kg體重計算，劑量為 5 mg/kg，人 －大鼠劑量換算系數 =6.25。大鼠等效劑量為 5 ×6.25=31.25 mg/kg，將低、中、高劑量分別設為 30，100，300 mg/kg，以 0.5% 羧甲基維素納(CMC－Na)配制成均勻混懸液備用。采取灌胃給藥，所有受試藥物按照等容積不等濃度配制，容積為5 mL/kg，在檢測血脂達標后繼續高脂飼料的同時開始給藥治療，持續15 d。

樣本采集:采血前8 h大鼠禁食，大鼠心臟采血1.5 mL，3 000 r/min×10 min離心，取血清測量用藥前后血脂水平。包括總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

1.3 統計學處理

采用雙樣本等方差組間t檢驗，用成對t檢驗進行治療前后比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1及圖1至圖4。

表1 各組大鼠血脂指標的影響(± s，mmol/L)

表1 各組大鼠血脂指標的影響(± s，mmol/L)

注:與 B 組比較，▲P ＜0.01，與同劑量旨可平Ⅰ比較，□P ＜0.05，■P ＜0.01。下圖同。

組別A(n=11)B(n=8)J1－L(n=4)J1－M(n=5)J1－H(n=9)J2－L(n=7)J2－M(n=10)J2－H(n=9)TC 1.44 ± 0.22▲12.76 ± 3.50 13.45 ± 7.50 13.27 ± 5.09 10.37 ± 2.63 10.16 ± 2.69 10.76 ± 2.55 7.26 ± 3.12▲□TG 142.06 ± 45.42▲79.80 ± 44.30 111.99 ± 49.76 99.65 ± 37.96 98.65 ± 45.14 85.24 ± 16.19 63.51 ± 24.35□72.25 ± 31.71 LDL 0.70 ± 0.13▲9.30 ± 2.43 9.63 ± 6.12 9.71 ± 3.49 7.51 ± 2.08 7.42 ± 2.21 7.71 ± 1.80 5.19 ± 1.83▲□HDL 1.43 ± 0.48▲3.00 ± 0.60 2.80 ± 0.32 2.57 ± 0.59 2.93 ± 0.50 3.03 ± 0.54 4.01 ± 0.50▲■3.07 ± 0.92

圖1 旨可平Ⅰ與旨可平Ⅱ對高脂模型大鼠血脂TC的影響

圖2 旨可平Ⅰ與旨可平Ⅱ對高脂模型大鼠血脂TG的影響

圖3 旨可平Ⅰ與旨可平Ⅱ對高脂模型大鼠血脂LDL的影響

圖4 旨可平Ⅰ與旨可平Ⅱ對高脂模型大鼠血脂HDL的影響

3 討論

SD大鼠經高脂飼料喂養45 d后檢測血脂發現，和空白對照組比較模型組血清TC，LDL，HDL水平顯著升高，說明造模成功。但模型組TG較空白組顯著降低，說明采用高脂飼料制作大鼠高脂模型，并不能使大鼠血清TG水平升高。

造模成功后，繼續高脂飼料喂養的同時給予受試藥物連續治療15 d。結果顯示旨可平Ⅰ號低、中2個劑量對血清TC與LDL指標沒有降低作用，僅高劑量顯示，出一定的降低作用;對血清HDL水平，旨可平Ⅰ低、中、高3個劑量均顯示出一定的降低作用，且體現出較好的量效關系。旨可平Ⅰ3個劑量對血脂指標的降低作用經統計學檢驗均未達到顯著性差異。旨可平Ⅱ對血清TC與LDL顯示出較好的降低作用，且體現出明顯的量效關系，其中高劑量組與模型組相比具有極顯著性差異。旨可平Ⅱ各劑量組對血清HDL未顯示出降低作用，且中劑量組與模型組相比具有顯著升高HDL的作用。

通過對比分析可知，與旨可平Ⅰ相比，旨可平Ⅱ，在各劑量水平下對血清TC與LDL的降低作用更加顯著，其中在高劑量水平下，兩受試藥物對TC與LDL的降低作用經統計學檢驗具有極顯著性差異。因此，旨可平Ⅱ潤腸作用更強。

[1]徐叔云，卞如濂，陳 修.藥理實驗方法學[M].第3版.北京:人民衛生出版社，2002:1 202－1 203.