102例40歲以下青年非小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征及預(yù)后分析

曲莉莉 秦海峰 劉曉晴 高紅軍 李儉杰 王偉霞 湯傳昊 郭萬(wàn)峰 李曉燕

肺癌發(fā)病率及死亡率逐年升高，現(xiàn)已成為惡性腫瘤中致命的頭號(hào)殺手，其中尤以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）為甚，其發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病率的80%，且確診時(shí)多為中晚期。NSCLC多發(fā)于40歲以上人群，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸升高，NSCLC確診的中位年齡為71歲，男性75歲-79歲達(dá)發(fā)病高峰，女性為70歲-74歲[1,2]。青年NSCLC（年齡≤40歲）相對(duì)少見(jiàn)，來(lái)自歐洲及日本的研究數(shù)據(jù)顯示，青年NSCLC發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3,4]，且其有與老年NSCLC不同的臨床特點(diǎn)[5]。本研究收集307醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科近10年收治的青年NSCLC患者的臨床資料，回顧性分析其臨床病理特征、治療及預(yù)后情況，以期對(duì)青年NSCLC有初步認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 收集我科2001年1月-2011年10月收治的102例青年NSCLC患者（年齡≤40歲）臨床資料。所有患者均經(jīng)纖維支氣管鏡下刷檢和（或）病理活檢、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)穿刺活檢等確診為NSCLC，腫瘤分期根據(jù)1997年肺癌國(guó)際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)（2009年后采用2009版UICC新分期標(biāo)準(zhǔn)）。

1.2 研究方法 回顧性分析患者的性別、吸煙史、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組制定的體力狀況評(píng)分（Eastern Cooperation Oncology Group performance status, ECOG PS）、體重下降情況、發(fā)病癥狀、出現(xiàn)臨床癥狀至接受診斷治療的時(shí)間、合并癥、病理類型、臨床分期、治療及生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。生存期計(jì)算自確診時(shí)間開(kāi)始至死亡時(shí)間或末次隨訪日期（2012年4月）。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 見(jiàn)表1。102例患者中男性58例（56.9%），女性44例（43.1%），男女性別比為1.32:1，中位年齡36歲（19歲-40歲），其中年齡≤30歲的患者10例，占9.8%（10/102）。29.4%（30/102）患者有吸煙史（吸煙指數(shù)＞400），均為男性，女性患者中有1例有長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙史。確診時(shí)ECOG PS評(píng)分為0分-1分的患者占88.2%（90/102）。發(fā)病時(shí)3個(gè)月內(nèi)體重較前下降≥5%者占15.7%（16/102）。有合并癥的患者占8.8%（9/102），分別為肺結(jié)核3例、慢性乙型肝炎3例、腦垂體瘤1例、十二指腸潰瘍1例及慢性結(jié)腸炎1例。7例患者其父親或母親有肺癌病史（6.9%, 7/102）。

患者初始發(fā)病癥狀以咳嗽及骨痛最為多見(jiàn)，肺外全身癥狀以骨痛（21.6%, 22/102）、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或皮下轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（8.8%, 9/102）及發(fā)熱（6.9%, 7/102）為主，6.9%患者因體檢發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)占位而就診，發(fā)病時(shí)同時(shí)有2個(gè)或以上癥狀的患者占30.3%（31/102）。患者自出現(xiàn)初始臨床癥狀至確診時(shí)間為7天-52個(gè)月，中位確診時(shí)間為2.5個(gè)月。20例患者首次就診時(shí)被誤診，延誤治療時(shí)間為0.5個(gè)月-12個(gè)月，主要誤診原因?yàn)榉窝谆蛑夤苎祝?0例）、肺結(jié)核或結(jié)核性胸膜炎（7例）、惡性淋巴瘤（1例）、軟骨炎（1例）、中耳炎（1例）。

2.2 腫瘤病理類型及分化程度 102例患者均有明確的病理診斷，其中腺癌占77.5（79/102），鱗癌占16.7%（17/102），大細(xì)胞癌及腺鱗混合癌各占2.9%（3/102）。79例腺癌中有48例原發(fā)灶為外周型，31例為中央型；而17例鱗癌的原發(fā)灶均為中央型。39例腫瘤分化程度明確，其中低分化25例（64.1%, 25/39），中低分化6例，中分化4例，高中分化1例，高分化3例。分化差的腫瘤（低分化及中低分化）占79.5%（31/39）。在有吸煙史的30例男性患者中有16例為鱗癌（53.3%,16/30），13例為腺癌（43.3%, 13/30），1例為大細(xì)胞癌（3.3%, 1/30）。

2.3 腫瘤臨床分期 98例腫瘤分期明確，其中I期3例，II期3例，IIIa期6例，IIIb期19例，IV期67例，中晚期（IIIb期及IV期）占87.8%（86/98）。IV期患者以雙肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及胸腔積液最為多見(jiàn)，其次為腦轉(zhuǎn)移，發(fā)病時(shí)有兩個(gè)或以上臟器轉(zhuǎn)移的患者占80.6%（54/67）。

2.4 腫瘤治療概況 5例患者確診后放棄治療，接受治療率為95.1%（97/102）。97例接受治療的患者中有6例接受手術(shù)治療，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間為2.5個(gè)月-42個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為13.5個(gè)月。87例患者接受一線全身化療，化療周期數(shù)為1個(gè)-6個(gè)周期，客觀有效率（objective response rate, ORR）為46.0%（40/87），疾病控制率（disease controled rate, DCR）為79.3%（69/87），腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）為1個(gè)月-15個(gè)月，中位TTP為5.0個(gè)月。

38例患者曾接受過(guò)分子靶向治療，ORR為40.0%（14/35），DCR為65.7%（23/35），TTP為0.3個(gè)月-20.0個(gè)月，中位TTP為5.5個(gè)月。其中12例患者曾接受二次或多次TKI治療，二次TKI治療ORR為8.3%（1/12），DCR為66.7%（8/12），TTP為1.0個(gè)月-7.0個(gè)月，中位TTP為3.0個(gè)月。

10例患者曾接受EGFR基因突變檢測(cè)（8例采用測(cè)序法，2例采用ARMS方法），有6例為陽(yáng)性（陽(yáng)性率60.0%，6/10），其中外顯子19點(diǎn)突變3例，外顯子21缺失突變3例，3例患者首次服用靶向治療療效為部分緩解（partial response, PR），余3例為穩(wěn)定（stable disease,SD），ORR 為50.0%（3/6），DCR為100.0%，TTP為2.0個(gè)月-9.0個(gè)月，中位TTP為2.8個(gè)月。

2.5 預(yù)后分析 采用患者定期住院復(fù)查、電話或短信隨訪的方式，自確診時(shí)間起隨訪至患者死亡或截止日期2012年4月。中位隨訪時(shí)間為3年。截至2012年4月，11例患者仍存活。78例患者隨訪到死亡，其生存期（overall survival, OS）為4.0個(gè)月-61.0個(gè)月，中位生存期為10.5個(gè)月。統(tǒng)計(jì)97例接受治療的患者自確診至末次出院時(shí)間，84.5%（82/97）患者生存期＞6個(gè)月，46.4%患者（45/97）生存期＞12個(gè)月。其中7例患者確診后僅接受過(guò)一線治療，其OS分別為3.0個(gè)月和4.5個(gè)月；19例患者僅接受兩線治療，其中位OS為12.0個(gè)月；62例患者接受過(guò)三線或更多線的治療，其中位OS為14.5個(gè)月。

表 1 102例青年非小細(xì)胞肺癌患者一般特征Tab 1 Characteristics o f 102 young non-sm all ce ll lung cancer(NSCLC) patien ts

3 討論

相關(guān)文獻(xiàn)[6]顯示，肺癌在中老年患者的發(fā)病率趨于平穩(wěn)甚至有下降趨勢(shì)，而在青年患者中呈上升趨勢(shì)。NSCLC占肺癌總發(fā)病率的80%左右，青年NSCLC值得臨床關(guān)注。目前有關(guān)青年NSCLC的年齡界定尚未有統(tǒng)一的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)多以發(fā)病年齡≤40歲作為青年NSCLC的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)，部分文獻(xiàn)將發(fā)病年齡＜45歲或＜50歲界定為青年NSCLC，因?yàn)?0歲-45歲的青年人各系統(tǒng)處于相對(duì)平衡的狀態(tài)，其手術(shù)耐受性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答等與老年人有明顯差異[6,7]。目前所檢索到的文獻(xiàn)[8]顯示最年輕的NSCLC為1例16歲的女性中分化鱗癌患者。本研究以絕大多數(shù)文獻(xiàn)中采用的年齡≤40歲作為青年NSCLC的年齡界定標(biāo)準(zhǔn)，以便與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行比較分析。

美國(guó)及歐洲各國(guó)40歲以下的青年NSCLC占全部患者的1.2%-6.0%[3]，據(jù)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)31,116例肺癌患者的回歸性分析數(shù)據(jù)顯示，年齡＜50歲的患者占總發(fā)病人數(shù)的9%，年齡＜40歲的青年患者占1%[9]；我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道為3.1%-6.5%。從近年來(lái)的臨床工作中發(fā)現(xiàn)，肺癌的發(fā)病年齡趨向于年輕化，具體數(shù)值尚要依靠大型的流行病學(xué)調(diào)查來(lái)證實(shí)。

文獻(xiàn)[10]報(bào)道，青年NSCLC女性比例增加，且與吸煙的相關(guān)性減弱。本組資料顯示，女性所占比例為42.4%，男女比例為1.36:1。不同國(guó)家文獻(xiàn)報(bào)道的青年NSCLC男女比例不盡相同：一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的回顧性分析數(shù)據(jù)[7]顯示其男女比例為1:1.12；波蘭學(xué)者對(duì)757例年齡＜50歲的青年NSCLC患者回顧性分析結(jié)果顯示：男女比例為2.88:1，此結(jié)果接近日本的2.5:1[11]；我國(guó)文獻(xiàn)所報(bào)道的青年NSCLC中男女比例多在(1.2-2.3):1；與本組研究結(jié)果一致，這與文獻(xiàn)報(bào)道的老年患者的(5-10):1有明顯差別，即青年NSCLC患者中女性所占比例要明顯高于老年患者。同時(shí)可知，歐美國(guó)家青年女性NSCLC發(fā)病率更高，這可能與其青年女性吸煙增加有關(guān)。本組患者中僅30.6%患者有吸煙史，且均為男性，僅1例女性患者有長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙史。文獻(xiàn)[12]報(bào)道西方國(guó)家90%以上的青年NSCLC患者有重度吸煙史，然而在部分亞洲國(guó)家的青年NSCLC患者中，重度吸煙者僅占40%-50% 。可見(jiàn)吸煙與青年NSCLC的發(fā)生有一定相關(guān)性，但除此之外，仍有其它因素與NSCLC發(fā)生密切相關(guān)，這可能與遺傳易感性、環(huán)境污染、飲食習(xí)慣改變及內(nèi)分泌紊亂等有關(guān)。

近年來(lái)針對(duì)青年NSCLC遺傳易感性的研究多有報(bào)道。文獻(xiàn)[13]顯示部分青年NSCLC患者存在GPX1198位點(diǎn)多態(tài)性，這與肺癌易感性有關(guān)，另外Lue198基因型攜帶者的肺癌發(fā)生率比其他類型高35%，除此之外，GPX1198多態(tài)性 、EPHX1過(guò)表達(dá)亦增加了肺癌的易感性[14]。可見(jiàn)青年NSCLC發(fā)病與自身的基因分型有一定相關(guān)性，如能確認(rèn)敏感性好的相關(guān)指標(biāo)來(lái)對(duì)健康人群進(jìn)行篩選，對(duì)易感人群進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，做到早期診治，可能對(duì)改善青年NSCLC的預(yù)后有重要意義。

多數(shù)文獻(xiàn)[7]顯示NSCLC以腺癌多見(jiàn)，青年患者中腺癌所占比例高于老年NSCLC。本組資料中腺癌所占比例為77.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。分析可能與以下因素有關(guān)：①過(guò)濾嘴的使用使得更細(xì)小的煙草致癌物達(dá)到肺的外周，亦即腺癌的好發(fā)部位；②與其它病理類型相比，腺癌更容易被誘發(fā)，較少的基因損傷即能誘導(dǎo)腺癌的發(fā)生；③青年NSCLC患者中女性所占比高于老年患者，女性易患肺癌，且更容易在較年輕及較少抽煙時(shí)患肺癌[15]；④老年患者鱗癌多于青年患者可能與呼吸道粘膜細(xì)胞受環(huán)境因素刺激和自身免疫調(diào)控缺陷，使發(fā)生鱗癌癌變的時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。

本組青年患者自出現(xiàn)首發(fā)癥狀至確診的時(shí)間為2.0個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道的1.5個(gè)月相近，而老年患者中位確診時(shí)間為0.7個(gè)月，明顯低于青年患者，Ayesha等[6]認(rèn)為這可能與患者對(duì)疾病重視程度不夠及臨床醫(yī)師對(duì)青年NSCLC的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道I期/II期的早期患者在青年NSCLC中占4.8%-23%，老年患者為15%-54%，而本組資料顯示青年NSCLC中I期/II期僅占6.1%，中晚期（IIIb期及IV期）占87.8%，這亦可能與肺部腫瘤內(nèi)科收治的患者多為不能手術(shù)的中晚期患者有關(guān)。

本組資料中4.9%的患者放棄治療，絕大多數(shù)患者確診后接受了積極的抗腫瘤治療。5例患者接受手術(shù)治療，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間為2.5個(gè)月-42個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為13.5個(gè)月，可見(jiàn)青年NSCLC患者如能早發(fā)現(xiàn)早治療仍能獲得較長(zhǎng)的生存期[16]。患者接受一線化療的客觀有效率為46.0%，疾病控制率為79.3%，中位TTP為5.0個(gè)月，可知青年NSCLC患者一線治療療效尚可，但總體TTP較短，提示青年腫瘤進(jìn)展較為迅速，惡性程度相對(duì)較高，這可能與青年NSCLC分化差有關(guān)，這點(diǎn)在本組資料中亦得到驗(yàn)證。

38例患者曾接受過(guò)TKI分子靶向治療，總的ORR為40%，DCR為65.7%，但中位TTP僅為5.5個(gè)月。6例EGFR基因突變陽(yáng)性的患者其ORR為50%，疾控率為100%，但中位TTP僅為2.8個(gè)月，如此短的中位TTP時(shí)間筆者考慮可能與檢測(cè)方法是否存在假陽(yáng)性、總體例數(shù)過(guò)少有關(guān)，今后仍需大樣本的臨床資料來(lái)進(jìn)一步明確。雖然如此，從以上數(shù)據(jù)中可推測(cè)青年NSCLC患者可從TKI治療中獲益，但可能總體腫瘤進(jìn)展較快，腫瘤緩解時(shí)間短。12例先后接受過(guò)兩次或多次TKI治療的患者，其二次靶向治療的DCR可達(dá)66.7%，中位TTP時(shí)間為3.0個(gè)月，筆者認(rèn)為此部分患者二次TKI受益可能與其一線TKI治療的療效及治療時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)，但總體例數(shù)較少，仍待大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

近年來(lái)EML4-ALK融合基因是研究的熱點(diǎn)，針對(duì)此靶點(diǎn)的新型藥物Crizotinib已在美國(guó)上市。2010年Zhang等[17]報(bào)道了一組103例NSCLC患者中EML4-ALK融合基因的頻率，確定12例（11.6%）表達(dá)EML4-ALK，研究顯示EML4-ALK融合與較年輕的發(fā)病年齡相關(guān)。我科近期篩選的EML4-ALK融合基因陽(yáng)性的19例患者中，有8例為年齡＜40歲的青年NSCLC患者（42.1%），此部分患者在接受針對(duì)此基因的新型靶向藥物Crizotinib治療，這為部分青年NSCLC患者提供了新的治療希望。

有關(guān)青年NSCLC患者的預(yù)后情況目前仍有分歧。有學(xué)者認(rèn)為，與老年患者相比青年NSCLC進(jìn)展極為迅速，預(yù)后差，這可能與其腫瘤分化程度低以及較高頻率的血管受侵有關(guān)。但有的學(xué)者認(rèn)為青年NSCLC患者體力狀況優(yōu)于老年患者，合并癥較少，治療的耐受性好，本組患者中有的青年NSCLC患者可接受至八線治療，而老年患者極少能有八線治療的機(jī)會(huì)。本組患者中位生存期為10.5個(gè)月，能接受多線治療或分子靶向藥物治療可使患者生存獲益。由于本組病例數(shù)有限，未進(jìn)行進(jìn)一步預(yù)后相關(guān)因素的分層分析。有關(guān)青年NSCLC的預(yù)后情況及其與老年NSCLC預(yù)后的差別仍待臨床大樣本的完整的隨訪資料來(lái)進(jìn)一步明確及驗(yàn)證。

綜上，青年肺癌有較老年患者不同的臨床病理特征：①女性患者所占比例相對(duì)較高；②吸煙患者所占比例低；③體力狀況好，合并癥較少；④中位確診時(shí)間較長(zhǎng)；⑤腺癌所占比例較高；⑤以中晚期病例為主；⑥一線治療療效尚可，但緩解時(shí)間較短；⑦總體預(yù)后不佳。延誤診斷、體力狀況、臨床分期及腫瘤分化程度均可能是影響預(yù)后的重要因素，另外如能從分子生物學(xué)及遺傳學(xué)等角度分析其特征可能有助于對(duì)青年NSCLC有更深入的認(rèn)識(shí)。