干擾素及高三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥的臨床療效分析

王曉霞，趙殿鳳，張 哲，孫 淥 (長(zhǎng)春第一汽車集團(tuán)公司總醫(yī)院，吉林大學(xué)第四醫(yī)院血液腫瘤科，吉林 長(zhǎng)春 130011)

真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)是病因不明的造血干細(xì)胞克隆性疾病，屬于骨髓增殖性疾病(myelopr oliferative disease，MPD)的一種。病例少見，又無根治方法，因此，選擇安全、有效的治療策略對(duì)PV患者至關(guān)重要，本文對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥應(yīng)用干擾素及高三尖杉酯堿兩種方法進(jìn)行治療，并對(duì)臨床療效進(jìn)行比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料:收集2005年1月～2011年1月我院收治的25例臨床資料較齊全初診真性紅細(xì)胞增多癥患者。均符合張之南主編的血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)所制定的國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。其中男16例，女9例，年齡40～74歲，平均56歲。25例患者隨機(jī)分為兩組:干擾素組13例，高三尖杉酯堿組12例。兩組患者在性別、年齡、血細(xì)胞水平、血栓栓塞情況等方面均有可比性。

1.2 臨床特點(diǎn):25例患者均有皮膚黏膜紫紅、球結(jié)膜充血及不同程度的頭暈、乏力。并發(fā)高血壓9例，多發(fā)腔隙性腦梗死8例，脾大7例，皮膚瘙癢4例，下肢深靜脈血栓3例，精神癥狀1例。

1.3 血液學(xué)特點(diǎn):發(fā)病時(shí)血紅蛋白(Hb)平均207 g/L(179～261 g/L)，血紅蛋白壓積(HCT)平均59.7%(56.3% ～79.8%)，其中白細(xì)胞(WBC)≥10.0×109/L者11例(10.0×109～24.7×109/L)，血小板(PLT)≥400×109/L者6例(480×109/L ～1 513×109/L)，合并骨髓纖維化(MF)者2例。骨髓增生呈活躍或極度活躍，均呈粒、紅、巨核系統(tǒng)三系增生骨髓象。

1.4 治療方法:干擾素組干擾素300萬U，隔日1次皮下注射，連續(xù)用藥至完全緩解。高三尖杉酯堿組:高三尖杉酯堿2 mg，加入5%葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)用藥至完全緩解。兩組均同時(shí)予抗凝治療。兩組患者Hb≥200 g/L時(shí)，開始治療前先給予靜脈放血300 ml，放血同時(shí)給予低分子右旋糖酐500 ml靜脈滴注。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:上述資料為計(jì)量資料，故均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察:干擾素組及高三尖杉酯堿組治療前、后比較:見表1。

表1 干擾素組及高三尖杉酯堿組治療前后比較)

表1 干擾素組及高三尖杉酯堿組治療前后比較)

組別 干擾素組RBC HGB HCT(%)高三尖杉酯堿組RBC HGB HCT(%)治療前 6.89±0.14 195.25±4.05 69.15±0.76 7.14±0.12202.25±3.25 66.15±1.34治療后 4.18±0.32 134.13±0.15 45.38±3.41 4.21±0.32 144.13±2.18 43.38±2.68 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 遠(yuǎn)期觀察:兩組病例隨訪1～7年者共20例，每例均有復(fù)發(fā)表現(xiàn)。兩組所有復(fù)發(fā)病例用同樣方案均能短期內(nèi)完全緩解或明顯好轉(zhuǎn)。

2.3 不良反應(yīng):干擾素組8例有感冒樣癥狀，經(jīng)非甾體抗炎藥對(duì)癥治療后可好轉(zhuǎn)，6例有疲乏癥狀，但可耐受。高三尖杉酯堿組6例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐，對(duì)癥治療后能堅(jiān)持用藥。HGB及RBC降至正常時(shí)，WBC降低7例次，在(1.96～3.15)×109/L之間;PLT降低6例次，最低47×109/L。兩組患者治療前后檢查肝腎功能、心電圖均無明顯異常。

3 討論

真性紅細(xì)胞增多癥的傳統(tǒng)治療有靜脈放血、血液稀釋法、紅細(xì)胞單采術(shù)、32P內(nèi)照射及烷化劑等方法。放血不能抑制骨髓增生;紅細(xì)胞單采有較高的出血和血栓形成的危險(xiǎn);32P療效肯定而持久，但因不易普及及誘發(fā)白血病之嫌，已很少應(yīng)用;烷化劑亦有致突變、繼發(fā)白血病風(fēng)險(xiǎn)，亦較少使用。

高三尖杉酯堿屬細(xì)胞周期非特異性抗癌藥，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)合成。其治療真性紅細(xì)胞增多癥機(jī)制是抑制紅細(xì)胞系統(tǒng)D NA合成，以及對(duì)部分造血干細(xì)胞有殺滅抑制作用。1984年呂聯(lián)煌用三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥12例并獲得完全緩解率(100%)［2］，國內(nèi)楊曉鳳等單獨(dú)使用HA治療PV的完全緩解率為96%，給藥天數(shù)為22～76 d［3］，而本組完全緩解率為92.30%，給藥天數(shù)為15～31 d(平均21.5 d)，本組病例完全緩解率稍低考慮樣本較小有關(guān)，而給藥天數(shù)較同類研究少，考慮與聯(lián)合放血治療有關(guān)。本文結(jié)果再次證實(shí)了該藥對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥治療的高效性。筆者的體會(huì)是高三尖杉酯堿治療PV有見效快、療程短、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。雖本組患者停藥后均有復(fù)發(fā)，但重復(fù)使用仍有效，且未見轉(zhuǎn)化為其他血液病。

干擾素應(yīng)用于慢性骨髓增殖性疾病已有數(shù)十年歷史，其在體外能抑制PV患者骨髓及外周血紅系爆式集落形成單位(BFU－E)生長(zhǎng)和骨髓纖維化患者骨髓巨核細(xì)胞祖細(xì)胞生長(zhǎng);在體內(nèi)能選擇的抑制腫瘤性克隆生長(zhǎng)，因此認(rèn)為干擾素能減少或延緩PV患者向骨髓纖維化和急性白血病轉(zhuǎn)化。近年研究證實(shí) JAK2V617F基因突變與 PV發(fā)病密切相關(guān)［4］，JAK2V617F基因突變陽性的病例，接受長(zhǎng)期的干擾素治療后，相當(dāng)部分的病例JAK2V617F基因定性轉(zhuǎn)陰。患者的臨床緩解及遺傳學(xué)緩解率都達(dá)到令人滿意的結(jié)果，本組病例由于條件限制未能對(duì)JAK2V617F基因進(jìn)行檢測(cè)，但干擾素治療組的CR率達(dá)92%，且CR后將干擾素減量維持治療可使緩解時(shí)間延長(zhǎng)，療效確切。干擾素不良反應(yīng)小，僅有發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)痛，易于為非甾體抗炎藥所控制，治療不需中斷，且可有效降低靜脈血栓的發(fā)生率，但干擾素組起效慢，并且許多患者不能很好的耐受該藥，撤藥率高達(dá)41%。

目前JAK2V617F抑制劑就已進(jìn)入了臨床研究階段［5－6］，如果此類靶向藥物治療能獲得成功，將會(huì)給PV患者帶來新的希望。但目前筆者認(rèn)為干擾素及高三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥，療效確切，不良反應(yīng)少，可作為真性紅細(xì)胞增多癥紅常規(guī)治療。

［1］張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.第2版.天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社，1998:141－142.

［2］呂聯(lián)煌.三尖杉酯堿治療真性紅細(xì)胞增多癥12例療效分析［J］. 中華內(nèi)科雜志，1984，23(7):413.

［3］楊曉鳳，賀 丹，翟 明，等.三尖杉酯堿治療骨髓增殖性疾病［J］. 中華血液學(xué)雜志，1992，13(3):152.

［4］Kralovics R，Passamonti F，Buser AS，et al.A gain of function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders［J］.N Engl J Med，2005，352(17):1779.

［5］潘玲麗，高 舉，張鳳奎.紅細(xì)胞增多癥/紅細(xì)胞增多診斷、檢查和治療指南［J］.國際輸血及血液學(xué)雜志，2006，29(1):72.

［6］Morgan KJ，Gilliland DG.A role for JAK2 mutations in myeloproliferative diseases［J］.Annu Rev Med，2008，59:213.