圍介入術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療高危非ST段抬高型急性冠脈綜合征的臨床療效及安全性研究

劉士超，簡立國，丁同斌，趙江濤，成 媛

非ST段抬高型急性冠脈綜合征 (NSTE－ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死，可行早期藥物治療和介入治療。循證醫(yī)學(xué)表明，NSTE－ACS高危患者可從早期介入治療中獲益［1］。但冠狀動脈富含血栓的患者早期介入治療會增加血栓脫落和遠(yuǎn)端血管栓塞的風(fēng)險，可導(dǎo)致冠狀動脈血流或組織灌注降低，因此，充分的抗血小板治療具有十分重要的意義［2－3］。目前，阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素聯(lián)合應(yīng)用已成為抗血小板治療的常規(guī)手段，替羅非班是一種血小板表面糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，在急性ST段抬高型心肌梗死早期介入治療中取得了良好的臨床療效［4－5］，但關(guān)于圍介入術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療高危NSTE－ACS的臨床研究較少。本研究旨在探討圍介入術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療高危NSTEACS患者的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年1月—2013年2月在我院住院的具有早期介入治療指征的高危NSTE－ACS患者95例為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)［6］:靜息時反復(fù)發(fā)作心絞痛，心肌標(biāo)志物水平升高;排除標(biāo)準(zhǔn)［3］:急性ST段抬高型心肌梗死，存在抗凝禁忌證如重度貧血、凝血異常等。采用系統(tǒng)隨機(jī)化法將患者分為對照組47例和試驗組48例，兩組患者的性別構(gòu)成、平均年齡、高血壓患病率、糖尿病患病率、高脂血癥患病率、肥胖率、吸煙率、PCI史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者術(shù)前均給予阿司匹林、氯吡格雷抗凝，按照標(biāo)準(zhǔn)Seldinger法行冠狀動脈造影術(shù) (CAG)及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI)。試驗組術(shù)前替羅非班負(fù)荷量10 μg/kg 于 3 min 內(nèi)靜脈注射，術(shù)中 0.15 μg·kg－1·min－1維持泵入，術(shù)后 0.15 μg·kg－1·min－1維持泵入 24 h;對照組不使用替羅非班。

1.3 觀察指標(biāo) (1)TIMI血流分級［7］:0級，無灌注 (無造影劑通過);1級，造影劑通過伴微量灌注 (少量造影劑通過病變血管，但不能使遠(yuǎn)端動脈血管床充分顯影);2級，部分灌注 (造影劑可使遠(yuǎn)端血管床顯影，但流經(jīng)狹窄段的速度較近端緩慢，且狹窄遠(yuǎn)端造影劑排空延緩);3級，完全灌注(造影劑迅速充盈遠(yuǎn)端血管床，血流到達(dá)遠(yuǎn)端血管床速度與近端血流速度一樣，造影劑排空正常)。(2)主要不良心血管事件 (MACE)［4，8－9］:任何原因引起的死亡，術(shù)中無復(fù)流，血管遠(yuǎn)端栓塞，心包填塞，術(shù)后1周再發(fā)心肌梗死及心絞痛。(3)出血并發(fā)癥［10－11］:術(shù)后血紅蛋白下降＞50 g/L或出現(xiàn)顱內(nèi)出血定義為嚴(yán)重出血;術(shù)后血紅蛋白下降30～50 g/L或出現(xiàn)肉眼血尿、咯血、消化道出血、牙齦出血、黑便等定義為輕度出血;術(shù)前血小板計數(shù)正常，術(shù)后血小板計數(shù)＜10×109/L定義為血小板減少。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以 (±s)表示，采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TIMI血流分級 兩組患者行PCI前TIMI血流3級、2級、1級、0級率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);兩組患者行PCI后TIMI血流1級、0級率均為0，而試驗組TIMI血流3級率高于對照組，TIMI血流2級率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.2 MACE及并發(fā)癥 兩組患者均未出現(xiàn)死亡及心包填塞，試驗組術(shù)中無復(fù)流、血管遠(yuǎn)端栓塞、再發(fā)心肌梗死及心絞痛發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);兩組患者嚴(yán)重出血、輕度出血、血小板減少發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表1 兩組患者的一般資料比較Table1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者行PCI前后TIMI血流比較〔n(%)〕Table2 Comparison of TIMI flow between the two groups before and after PCI

表3 兩組主要不良心血管事件及并發(fā)癥發(fā)生率比較〔n(%)〕Table3 Comparison of MACE and bleeding complications between the two groups

3 討論

NSTE－ACS的主要發(fā)病機(jī)制是冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊繼發(fā)改變?nèi)绨邏K內(nèi)出血、斑塊纖維帽出現(xiàn)裂隙、表面血小板聚集、血小板血栓脫落等，使局部心肌組織血流灌注明顯下降，導(dǎo)致心肌缺血加重，血小板血栓形成是NSTE－ACS的關(guān)鍵致病因素，抗血小板藥物是治療NSTE－ACS的基石。

根據(jù)全球急性冠狀動脈事件注冊 (GRACE)預(yù)測積分進(jìn)行危險分層的高危患者經(jīng)常規(guī)抗血小板藥物阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素治療后，仍有許多患者在住院期間發(fā)生心源性猝死、心力衰竭及心肌梗死。一般認(rèn)為，高危NSTE－ACS患者應(yīng)及時行CAG，根據(jù)冠狀動脈病變情況決定是否行PCI。危險分層越高的患者越應(yīng)盡早行PCI，圍介入術(shù)期的用藥也應(yīng)隨著危險分層的增加而適當(dāng)加強(qiáng)。行PCI過程中會損傷血管內(nèi)皮，暴露內(nèi)皮下膠原，促進(jìn)血小板黏附聚集，增加了圍介入術(shù)期血栓發(fā)生及脫落的風(fēng)險，因此，在圍介入術(shù)期進(jìn)行抗血小板治療尤為重要。纖維蛋白原與血小板表面活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合是血栓形成的最終途徑，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑即是通過阻斷這一途徑而達(dá)到抑制血栓形成的目的［12－13］。

替羅非班作為一種非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠阻止纖維蛋白原與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷血小板的交聯(lián)及聚集，抑制NSTE－ACS的發(fā)展，降低血栓形成或脫落、無復(fù)流、遠(yuǎn)端栓塞及猝死等風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者行PCI后TIMI血流3級率高于對照組，TIMI血流2級率低于對照組，術(shù)中無復(fù)流、血管遠(yuǎn)端栓塞、再發(fā)心肌梗死及心絞痛發(fā)生率均低于對照組，而兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異，表明在阿司匹林、氯吡格雷抗凝的基礎(chǔ)上應(yīng)用替羅非班治療高危NSTE－ACS安全有效，有利于局部新鮮血栓的溶解，可減少冠狀動脈內(nèi)急性血栓的形成，從而有助于術(shù)后血流恢復(fù)并減少遠(yuǎn)端微血管栓塞的發(fā)生，有助于改善心肌組織微循環(huán)灌注和左心室功能的恢復(fù)。值得注意的是，對于經(jīng)藥物保守治療后臨床癥狀或心肌缺血反復(fù)發(fā)作、存在心力衰竭或嚴(yán)重心律失常的患者，應(yīng)盡早行診斷性CAG，必要時行PCI，術(shù)前也應(yīng)給予血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑及抗凝治療，以改善心肌組織灌注及降低MACE發(fā)生率。

既往研究表明，出現(xiàn)血栓并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者在接受介入治療的同時聯(lián)用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能降低MACE發(fā)生風(fēng)險，一項針對6個大型臨床研究 (PRISM、PRISMPLUS、PARAGON－A、CAPTURE、PURSUIT)的薈萃分析結(jié)果顯示［1］，在使用血小板 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的 NSTEACS患者中，伴心肌標(biāo)志物水平升高的亞組與安慰劑組相比，30 d內(nèi)死亡和心肌梗死的風(fēng)險降低15%以上，NSTE－ACS患者從血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療中獲益最大時是在圍介入術(shù)期。

綜上所述，在圍介入術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療高危NSTEACS安全有效，可改善患者TIMI血流、增加組織灌注，降低MACE及出血并發(fā)癥發(fā)生率。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，替羅非班用以治療高危NSTE－ACS的確切療效有待進(jìn)行大樣本的臨床隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

1 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會，中華心血管病雜志雜志編輯委員會.經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南 (2009) ［J］.中華心血管病雜志，2009，37(1):4－25.

2 楊新春，徐立，王樂豐，等.國產(chǎn)替羅非班對急性心肌梗死患者急診介入治療術(shù)后冠狀動脈血流和心肌灌注影響的研究 ［J］.中國循環(huán)雜志，2006，12(9):326－329.

3 王智，唐強(qiáng)，唐群中，等.急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療前冠狀動脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班對急性ST段抬高型心肌梗死患者術(shù)中TIMI血流的影響 ［J］.中國介入心臟病學(xué)雜志，2009，17(1):17－19.

4 Valgimigli M，Biondi－Zoccai G，Tebaldi M，et al.Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneouscoronary intervention:a meta－analysis of randomized trials［J］.Eur Heart J，2010，31(1):35－49.

5 馬雪原.替羅非班治療急性心肌梗死介入術(shù)后患者的療效研究［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(7):1111.

6 曹緒芬，韓立憲，袁琛，等.替羅非班在非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征早期介入治療的研究 ［J］.臨床心血管病雜志，2006，12(22):721－723.

7 李占全，金元哲.冠狀動脈造影與臨床［M］.沈陽:遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2012:66－131.

8 徐立，楊新春，王樂豐，等.提前應(yīng)用替羅非班對急性ST段抬高心肌梗死患者急診介入治療療效的影響［J］.中華心血管病雜志，2006，34(11):983－986.

9 汪波，吳世暢，胡海東，等.替羅非班治療老年急性冠狀動脈綜合征的療效及安全性分析 ［J］.疑難病雜志，2012，11(10):778－780.

10 高海，段小春，李南.替羅非班對急性心肌梗死行直接冠狀動脈介入治療患者血漿B型腦鈉肽及心功能的影響［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(2):618.

11 張玉東，薛濤.替羅非班在老年人急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中預(yù)防無復(fù)流的臨床觀察［J］.中華老年心腦血管病雜，2012，13(10):880－882.

12 張紅雨，王佩顯，曹艷君，等.冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班對急性心肌梗死患者介入治療中無復(fù)流現(xiàn)象的療效研究［J］.臨床心血管病雜志，2011，27(1):25－29.

13 吳靜，徐亮，杜華，等.替羅非班對急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的影響［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4(2):132－133.