CA125、HE4及OPN聯合檢測對卵巢癌的診斷價值

顏彥 柳洲 劉大慶 李子庭

（1.同濟大學附屬第一婦嬰保健院婦產科，上海 200040；2.上海市第七人民醫院婦產科，上海 200137；3.復旦大學附屬腫瘤醫院婦科，上海 200032）

70%的卵巢癌患者在就診時已屬晚期，而早期卵巢癌患者的5年生存率高達90%，因此早診斷早治療非常重要［1］。目前，卵巢癌血清學標志物中，癌抗原－125（cancer antigen 125，CA125）應用最廣，但其在20%的卵巢癌患者血清中很少或幾乎沒有［2］；且其敏感性和特異性都較低［3］。近年來發現，人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）［4］和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）［5］作為新的腫瘤標志物，對卵巢癌具有重要的診斷價值。本研究通過對卵巢癌患者進行血清CA125、HE4、OPN聯合檢測，探討它們在卵巢癌診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月—2009年12月在上海市第七人民醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院住院手術且經病理證實的卵巢上皮癌患者30例（卵巢癌組），年齡16～72歲，中位年齡48歲；卵巢上皮類良性腫瘤患者30例（卵巢良性腫瘤組），年齡17～75歲，中位年齡36歲；另選30例卵巢正常而患子宮肌瘤、子宮肌腺病、子宮脫垂、功能失調性子宮出血等其他良性婦科疾病的患者（正常組）作為對照，年齡40～63歲，中位年齡42歲。30例卵巢癌患者按國際婦產科聯盟（FIGO）2000年標準進行卵巢癌的臨床分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期3例；其中漿液性囊腺癌21例，黏液性囊腺癌3例，子宮內膜樣癌1例，透明細胞癌1例，非上皮樣癌2例，未知病理類型2例；有15例有淋巴轉移，15例未發現淋巴轉移。本研究經上海市第七人民醫院和復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2 血清CA125、HE4和OPN檢測 患者術前、卵巢癌患者術后及每個療程化療前后抽空腹靜脈血5 mL，以乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，3000 r／min離心10 min后取血漿，凍存于－70℃，備用。血清CA125測定采用微粒子化學發光法，嚴格按美國雅培AX－SYM全自動化學發光分析儀及其配套試劑說明書操作，CA125≥35 U／mL為陽性。采用ELISA法進行血清HE4和OPN測定，HE4≥80 pmol／L為陽性，OPN≥30 ng／mL為陽性。

1.3 各標志物診斷價值的評價 以病理診斷為金標準繪制四格表，計算靈敏度、陽性預測值、陰性預測值和約登指數，繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，并計算曲線下面積（area under the curve，AUC），比較和評價不同診斷方法的診斷價值。

2 結 果

2.1 各組血清腫瘤標志物檢測結果的比較 卵巢癌組血清CA125、HE4、OPN水平均明顯高于正常組及良性腫瘤組，差異有統計學意義（P＜0.01），良性腫瘤組與正常組之間3個指標無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 3組間腫瘤標志物血清含量的比較

2.2 各標志物診斷價值的評價 本研究將特異度90%作為診斷界值，與正常組及良性腫瘤組比較，計算AUC、敏感度、陽性預測值、陰性預測值和約登指數。見表2及圖1。

表2 各腫瘤標志物AUC及診斷價值評價

圖1 血清HE4、CA125、OPN單獨或聯合檢測用于診斷卵巢癌的AUC

3 討 論

HE4和OPN在卵巢癌中的診斷價值是目前的研究熱點。HE4是一種酸性蛋白質，在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中不表達，且在早期卵巢癌組織中即呈不同程度的表達上調［6］。以卵巢良性腫瘤患者為對照時，在高特異度（100%）情況下，HE4的敏感度明顯高于CA125［6］。OPN與腫瘤的發生、發展及轉移密切相關。研究［7］證實，OPN在多種腫瘤組織中過度表達，部分患者血清中OPN水平也較高。

本研究結果顯示，卵巢癌組CA125、HE4、OPN水平顯著高于良性腫瘤組及正常組（P＜0.01），而良性腫瘤組與正常組之間3個指標差異無統計學意義（P＞0.05）。HE4檢測卵巢癌的敏感度明顯高于CA125，這與以往研究［8］結果一致。CA125＋OPN敏感度與 HE4相似，但低于CA125＋HE4，這與Moore等［9］的研究結果不一致，這可能與本研究卵巢癌組臨床分期多為晚期、OPN呈高表達有關。本研究顯示，CA125＋HE4＋OPN三者聯合檢測卵巢癌的敏感度最高，但與CA125＋HE4差異不大。

本研究中各標志物單獨或聯合檢測卵巢癌的AUC從大到小依次為CA125＋HE4＋OPN（0.91）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.86）＞HE4（0.85）＞CAl25（0.80），顯示三者聯合診斷價值最高，但其與CA125＋HE4診斷價值相當；單一檢測時HE4較CAl25好，與CA125＋OPN診斷價值相當。陽性預測值（positive predictive value，PV＋）：CA125＋HE4＋OPN（0.81）＞CA125＋HE4（0.80）＞CA125＋OPN（0.79）＝HE4（0.79）＞CAl25（0.73）。 陰 性 預 測 值 （negative predictive value，PV－）：CA125＋HE4＋OPN（0.92）＞CA125＋HE4（0.90）＞CA125＋OPN（0.89）＞ HE4（0.87）＞CA125（0.81）。以上結果表明，三者聯合檢測效果最好，但與CA125＋HE4相當，單獨應用CA125的診斷效果最差。

綜上所述，本研究認為，CAl25＋HE4＋OPN聯合檢測對卵巢癌的診斷價值最大，但與CA125＋HE4診斷價值相當；一般情況下，CA125＋HE4即可滿足臨床診斷需要，但OPN對判別臨床分期和推測是否轉移具有一定意義，因此，在條件允許的情況下，三者應盡量聯合檢測，而單獨檢測CA125不予提倡。另外，本研究由于樣本量較少，上述結論還需擴大樣本量以進一步證實。

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