肝竇阻塞綜合征的臨床分析

丁鵬鵬，張杜超，王 娟，劉迎娣

1解放軍總醫(yī)院，北京 100853；2解放軍第302醫(yī)院，北京 100039

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)，是指由多種原因導致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈損傷，從而導致管腔狹窄或非血栓栓塞性閉塞，臨床主要表現為黃疸、肝臟腫大、腹脹、腹水等[1]。目前該疾病在我國發(fā)病率逐年增加，但仍屬少見病。本研究通過對解放軍總醫(yī)院近年來收治的23例HSOS進行總結分析，旨在提高臨床對該病診斷治療的認識。

資料和方法

1 一般資料 收集2003年8月-2012年5月我院收治并臨床診斷HSOS患者23例，男11例，女12例，年齡15~65(35.8±15.7)歲。

表1 23例HSOS患者基礎疾病Tab. 1 Underlying diseases in 23 HSOS patients

2 方法 回顧性分析23例HSOS患者的病因及危險因素、臨床表現、實驗室檢查、影像學表現、病理學檢查、治療經過及轉歸。診斷參照巴爾的摩標準和西雅圖標準[2-3]及病理診斷標準。1)肝臟腫大伴右上腹痛；2)腹水；3)較基礎體質量增加5%~20%以上；4)TBIL≥34μmol/L；5)肝小靜脈阻塞或偏心性狹窄，肝小葉第三帶(Ⅲ區(qū))細胞損傷壞死，肝竇纖維化。病情分為急性期、亞急性期、慢性期[1,4]。急性期：肝腫大，肝區(qū)壓痛，肝功能異常，出現黃疸和脾腫大；亞急性期：持續(xù)肝腫脹，腹部膨隆，持續(xù)幾個月以上，肝組織損傷輕到重度；慢性期：腹水形成，下肢浮腫，尿少，似肝硬化表現。

結 果

1 病因 23例中2例有明確病毒性肝炎病史，6例有自身免疫性疾病，1例惡性腫瘤，3例有明確酗酒史，11例無其他基礎性疾病。患者有服用中藥(尤其土三七)、接受化療及免疫抑制劑治療等。見表1。2 臨床表現 主要表現為腹水、腹脹、肝大、肝區(qū)疼痛、黃疸、雙下肢水腫、體質量明顯增加等。見表2。

3 實驗室檢查 肝功能檢查結果主要表現為丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、總膽紅素(TB)及直接膽紅素(DB)等不同程度升高，其中以TB、DB升高為主。凝血功能檢查示：凝血酶原時間延長及凝血酶原活動度下降。見表3。

4 影像學表現 23例中21例(91.3%)行腹部B超，主要表現為肝質地回聲增粗、分布不均，呈“斑片狀”；肝靜脈顯示不清或明顯變細，血流降低或消失；肝段下腔靜脈常受壓變細；門脈內徑無明顯增寬，門脈血流減慢或反向(見圖1)。14例(60.9%)行腹部CT，主要特點是肝大、肝臟密度不均勻降低，不同程度腹水；增強掃描見肝實質強化不均，呈“地圖狀”，肝靜脈顯示不清或延遲顯影，下腔靜脈肝段變細(見圖2)。16例(69.5%)行血管造影，均表現下腔靜脈、肝左中右靜脈血流通暢，肝靜脈遠端小分支呈“枯樹枝樣”或“蜘蛛網樣”改變。9例(39.1%)行胃鏡檢查，8例存在不同程度的食管胃靜脈曲張，其中輕度1例，中重度7例。

表2 23例HSOS患者的臨床表現Tab. 2 Clinical manifestations of 23 HSOS patients

表3 23例HSOS患者輔助檢查Tab. 3 Auxiliary examinations of 23 HSOS patients

5 病理學檢查 本組4例(17.4%)經超聲引導下細針肝穿刺活檢取病理。均可見肝細胞不同程度變性、壞死，部分肝細胞萎縮。肝竇擴張、淤血、淤膽，有部分間質纖維結締組織增生，匯管區(qū)伴不同程度的炎性細胞浸潤。

圖1 腹部超聲圖像 A：肝靜脈狹窄；B：門靜脈血流反向；C：肝臟腫大致下腔靜脈外壓性狹窄Fig. 1 Abdominal ultrasonic images A: hepatic vein stenosis; B: reverse flow in portal venous; C: enlarged liver-induced external compression on inferior vena cava

圖2 肝臟CT圖像 A：肝臟平掃期：肝大、肝臟密度不均勻降低，不同程度腹水；B：肝臟動脈期：肝大、肝臟密度不均勻降低，不同程度腹水；C：肝臟靜脈期：肝實質強化不均，呈“地圖狀”，肝靜脈顯示不清或延遲顯影

6 治療效果 23例中急性期3例，亞急性期7例，慢性期13例。除1例未治，余病例均給予保肝、利尿、放腹水、抗凝、改善微循環(huán)等治療，其中7例急性、亞急性期患者應用糖皮質激素治療(甲潑尼龍片40~80 mg/d，逐漸減量)，6例(85.7%)明顯好轉，1例(14.3%)急性期因急性肝衰竭死亡。23例中18例(78.3%)好轉，1例(4.3%)未治，2例(8.7%)無效，2例(8.7%)死亡(因急性期肝衰竭、慢性期食管胃靜脈曲張破裂出血)。

討 論

1945年Mcfarlane首先報道肝小靜脈閉塞病(hepatic venular occlusive disease，HVOD)，1954 年Bras和Jellife報道時最先采用HVOD名稱。本病最根本的病理改變是肝竇阻塞，因此，Deleve等[5]建議將本病更名為肝竇阻塞綜合征(HSOS)。目前認為引起該病最常見病因：一是應用抗腫瘤化療藥物和免疫抑制劑，多見于移植后病人；二是食用含吡咯雙烷類生物堿的植物或被其污染的谷物，如服用含土三七的中藥[1-6]。本組病例中，4例服用含土三七類中草藥。值得注意的是，隨著惡性腫瘤的高發(fā)及器官移植的廣泛開展，應用化療藥物及免疫抑制劑后誘發(fā)的HSOS將日益增多。本組2例有長期服用鎮(zhèn)痛藥病史，是否引起HSOS，未見相關報道，有待進一步研究。本組原因不明的比例占47.9%，可能與逐級轉診至我院病程較長、臨床認識不夠有關，臨床應注意追問用藥等相關病史。此外，既往肝病病史為發(fā)生HSOS的危險因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病等[7-8]。因此，對于既往存在慢性肝病病史的HSOS患者更應提高警惕。

本病確診金標準為組織活檢的病理依據。但是由于HSOS常伴有血小板減少及凝血功能障礙，經皮肝穿活檢風險較大。因此，當肝穿活檢受限時，結合病史、臨床表現以及特征性的影像學表現(肝實質：B超示回聲增粗、分布不均，增強CT示“地圖狀”強化不均；肝臟血管：B超示肝靜脈顯示不清或明顯變細，血流降低或消失，肝段下腔靜脈受壓變細；增強CT示肝靜脈顯示不清或延遲顯影，下腔靜脈肝段變細；血管造影示肝靜脈遠端小分支呈“枯樹枝樣”或“蜘蛛網樣”改變)可建立臨床診斷。本組病例中，4例(17.4%)通過肝穿刺活檢確診，余19例(82.6%)根據臨床資料診斷。

迄今HSOS尚無特效療法，以支持治療和對癥處理為主。有作者報道應用糖皮質激素治療HSOS[9]。本組23例患者中7例應用糖皮質激素治療取得一定臨床療效，支持以上觀點，但激素治療的原理及效果還有待進一步研究。治療方案依據病情分期制定，其中急性期預后良好，但急性重癥HSOS病情危重，常并發(fā)多臟器功能衰竭，病死率高[1,4,10]。因此，盡早識別危險因素、早期診斷及干預對改善患者預后至關重要。值得注意的是，8例經胃鏡檢查提示存在不同程度的靜脈曲張，其中輕度1例、中重度7例。因HSOS存在凝血功能障礙，故出血風險增加，嚴重影響患者預后，需加強護理且必要時對高危患者給予胃鏡下治療。

綜上所述，HSOS可由某些中藥如土三七誘發(fā)，同時腫瘤患者接受放化療及免疫抑制劑治療亦是重要誘因，雖然組織學診斷為金標準，但根據病史、臨床表現及特征性影像學表現可建立臨床診斷，由于HSOS尚無特效療法，因此早期診斷盡早干預對改善患者預后至關重要，臨床工作中應仔細詢問病史并提高對HSOS的認識，避免并及時停藥是預防和改善預后的最好方法。

1 Deleve LD，Shulman HM，Mcdonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids：sinusoidal obstruction syndrome （veno-occlusive disease）［J］. Semin Liver Dis，2002，22（1）：27-42.

2 Ludwig J，Hashimoto E，Mcgill DB，et al. Classification of hepatic venous outflow obstruction：ambiguous terminology of the Budd-Chiari syndrome［J］. Mayo Clin Proc，1990，65（1）：51-55.

3 Carreras E，Gra?ena A，Navasa M，et al. On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease［J］ .Ann Hematol，1993，66（2）：77-80.

4 吳國琳，余國友，陳玖. 中藥土三七致肝小靜脈閉塞病臨床分析［J］. 中國中藥雜志，2008，33（20）：2402-2404.

5 Deleve LD，Mccuskey RS，Wang X，et al. Characterization of a reproducible rat model of hepatic veno-occlusive disease［J］.Hepatology，1999，29（6）：1779-1791.

6 李大壽，艾遠征. 中藥致藥物性肝損傷的原因與預防措施［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，06（28）：251-253.

7 Carreras E. Veno-occlusive disease of the liver after hemopoietic cell transplantation［J］. Eur J Haematol，2000，64（5）：281-291.

8 黃曉明，楊玲，郭暉，等. 肝小靜脈閉塞癥10例臨床分析［J］.中西醫(yī)結合肝病雜志，2011，21（5）：280-281.

9 Sayer HG，Will U，Schilling K，et al. Hepatic veno-occlusive disease （VOD） with complete occlusion of liver venules after tandem autologous stem cell transplantation-- successful treatment with high-dose methylprednisolone and defibrotide［J］. J Cancer Res Clin Oncol，2002，128（3）：148-152.

10 Helmy A. Review article：updates in the pathogenesis and therapy of hepatic sinusoidal obstruction syndrome［J］. Aliment Pharmacol Ther，2006，23（1）：11-25.