HER-1，HER-2在子宮內膜癌中的表達及與預后的關系

張海艷，李立安，李亞里，孟元光

1南開大學，天津 300071；2解放軍總醫院 婦產科，北京 100853

子宮內膜癌(endometrial cancer，EC)為女性生殖道常見三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%~30%。2010年國際腫瘤組織(National Cancer Institute，NCI)指南指出，美國子宮內膜癌年均新發病43 470人，年均死亡7 950人，近年發病率處于上升趨勢[1-2]。我國2010年醫學統計年鑒顯示，我國子宮內膜癌發病已進入女性前十大惡性腫瘤之列[3]。免疫組化標記物與許多臨床病理特征及預后有關，是預測預后和指導治療的重要依據。HER家族成員是人類表皮生長因子受體，具有酪氨酸酶活性，參與多種腫瘤細胞生長、分化的調節。HER-1為HER-1基因編碼的170kU的信號轉導家族受體家族成員之一，其過表達介導的異常信號轉導與腫瘤細胞增殖、分化和遷移、凋亡和血管發生有關，常用于評估子宮內膜癌腫瘤細胞增殖情況的指標。HER-2/neu基因是編碼第二人體表皮生長因子受體的癌基因，主要在胚胎發育時開始表達，成年后正常組織中可少量檢測，該基因在惡性腫瘤的發生與發展過程中起重要作用。本文主要探討HER-1，HER-2在EC的表達特點與病理要素及預后的關系。

資料和方法

1資料 回顧我院2005年1月-2011年3月期間EC資料共243例，排除無有效免疫組化標記物資料，得出HER-1資料158例，HER-2資料171例。資料納入標準：行腹腔鏡或開腹分期手術治療；術后病理證實為原發子宮內膜癌；資料完整，有明確隨訪結果。資料排除標準：不手術及單純放化療患者；非開腹及腹腔鏡手術及非分期手術；患者依從性差，資料不完整。

2 標本處理 入選術式有腹腔鏡和開腹手術，均行EC分期手術。組織標本用中性緩沖甲醛液固定，常規HE染色，并做婦科相關免疫組化。免疫組化染色采用Elivision法，檢測HER-1、HER-2的表達情況。

3 評價指標 表達水平：陰性<5%，+≤25%，++≤50%，+++≤75%，++++>75%。分化程度：G1包括高、高-中分化；G2包括中、中-低分化；G3包括低、未分化。浸潤深度及分期均根據FIGO2009分期標準劃分。

4 統計學分析 應用SPSS17.0統計軟件進行數據處理，樣本構成率間的比較采用χ2檢驗。相關關系用Spearman或Pearson分析法。預后采用Kaplan-meier分析法，表達不同水平間的比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 隨訪情況 平均隨訪3~61(25.775±15.849)個月。HER-1共158例，22例缺失組織分級記錄；36例缺失浸潤深度記錄。HER-2共171例，76例缺失組織分級記錄，8例缺失浸潤深度記錄，14例不能進行分期。HER-1陰性106例，均生存；+50例，死亡4例；++2例，死亡1例。HER-2陰性99例，死亡4例；+64例，死亡1例；++7例，全部生存；+++1例，生存。

2 HER-1表達及與預后的關系 HER-1與組織分級、浸潤深度及分期無關(P＞0.05)(表1)；控制了ER、PR、P53、PTEN、HER-2等因素后，結果提示：HER-1與EC生存率呈負相關(P＜0.05)，表達越高，預后越差(圖1)。

3 HER-2的表達及與預后的關系 HER-2與子宮內膜癌的分化程度、浸潤深度及病理分期無相關關系 (P＞0.05)(表 1)； 控制了 ER、PR、P53、PTEN、HER-1等因素后，結果提示：HER-2表達陽性與陰性生存率無統計學差異(P＞0.05)；其表達不同水平間的生存率無統計學差異(P＞0.05)(圖1)。

討 論

子宮內膜癌是發達國家女性生殖系統最常見的惡性腫瘤。分期，浸潤深度，組織分級常作為評估病情的重要指標。免疫組化與分期、組織分級及臨床特點等具有相關關系，可輔助診斷，評估預后，指導治療。

酪氨酸酶受體家族成員包括HER-1、2、3和4，由可與細胞間活性物質相結合的活性配體結構域和有酶活性的胞質結構域組成。表皮生長因子、雙調蛋白、轉化生長因子α等信號分子可與HER-1特異結合，使HER受體磷酸化，并通過PKB/Akt、Ras/MAP等信號轉導途徑實現對細胞生長、增殖、分化和凋亡的調節；通過自/旁分泌等途徑實現致腫瘤作用[4]。HER-1基因擴增，可致HER-1過表達[5]，進而介導信號轉導異常，促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移及抗凋亡。文獻報道，HER家族成員的過表達可降低乳腺癌、結腸癌、卵巢癌的預后[6-8]，在本文研究中，HER-1過表達與EC的預后呈負相關，與文獻報道相同。

HER-2基因是人類原癌基因，定位于人染色體17q21，參與人類多種腫瘤的發病。正常情況下，HER-2處于非激活狀態，參與細胞生長、分化的調節，當受到某些致癌因素作用后，主要以基因擴增和過度表達的形式被激活，變為活化的癌基因，促進細胞癌變和癌細胞生長增殖。Ross[9]總結了近10年內107篇相關文獻報道的39 730例乳腺癌患者資料，認為HER-2過表達與乳腺癌的浸潤及轉移相關；另有文獻報道，HER-2在胃癌、子宮內膜癌、肝癌中均存在擴增和過度表達[10]，此時，腫瘤呈現浸潤度深，轉移性強，預后差，對治療抵抗性強的特點[11]。本文研究，HER-2與EC的病理及預后無關，有待于進一步大樣本及多中心研究證實。

圖1 HER-1， HER-2的生存函數圖Fig. 1 Survival curves for HER-1 and HER-2

表1 HER-1，HER-2在子宮內膜癌中的表達Tab. 1 Expression of HER-1 and HER-2 in EC

免疫組化指標與腫瘤的生長及預后的相關，使針對性基因靶向治療成為可能。Nardone[12]報道，HER-1抑制劑具有較好的抗腫瘤作用，可改善生活質量，為抗腫瘤新型治療方法之一，在腫瘤患者應用已達40%~90%。應用的藥物有：Cetuximab[13]、Erlotinib[14]，以及HER-1/2聯合抑制劑Lapatinib[15]，這給難治型癌癥患者帶來生存希望。

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