換血療法治療急性膽紅素腦病的成本效益分析＊

李慧繁，何華云，劉開珍，華子瑜

（重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒診治中心 400014）

急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE）主要是指生后1周內膽紅素引起的急性神經毒性癥狀，而核黃疸指膽紅素毒性引起的慢性和永久性損害［1］。根據ABE評分表［2］，分為輕度、中度和重度ABE，若干預不及時，可能發展為核黃疸，危及患兒生命、健康，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。根據《實用新生兒學》第4版［3］新生兒黃疸的換血治療指征，凡有早期膽紅素腦病癥狀者都應考慮換血。然而，不同程度ABE患兒實施換血療法是否均有較好的成本效益，國內外未見相關報道。因此，對本中心2009～2010年ABE患兒的臨床資料進行回顧性分析，比較換血療法的成本效益。

1 資料與方法

1.1 一般資料 調取2009～2010年因病理性黃疸在本中心住院的新生兒資料。根據ABE評分表進行回顧性診斷和分度，并排除：（1）胎齡小于37周或大于42周；（2）入院時齡大于168h；（3）圍生期窒息；（4）顱內出血；（5）中樞神經系統感染；（6）染色體異常；（7）住院費用不詳；（8）后期失訪的病例。共137例納入研究，男67例，女70例，胎齡37～42周，平均（39.07±1.25）周；出 生 體 質 量 2 200～4 750g，平 均（3 258.98±467.83）g。根據 ABE程度及是否換血，分為輕度ABE換血組 （SE組）40例、輕度ABE非換血組（SNE組）29例、中重度ABE換血組（ME組）49例和中重度ABE非換血組（MNE組）19例。SE組與SNE組、ME組與MNE組比較，性別構成比、胎齡、出生體質量差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診療方法 所有患兒入院后急查血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）和新生兒溶血病篩查，同時給予雙面藍光光療、堿化、補液等治療。醫生向家長詳細講明換血的必要性、方法、療效和風險性等，由家長選擇治療方案，簽署輸血及換血治療同意書。

1.3 不良預后評定標準 采用電話隨訪方式，隨訪時間3～12個月，幸存者存在下列情況之一定義為不良預后：（1）新生兒行為神經測定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）＜35分或發育商（DQ）＜86分［4］；（2）聽力障礙，腦干聽覺誘發電位異常；（3）智力發育落后；（4）大運動發育落后；（5）癲癇；（6）腦癱等。

1.4 換血療法相關嚴重不良反應 換血前并不存在，在換血后7d內發生的任何一種并發癥［3］，多為持續性，不能自行緩解，甚至危及生命，主要包括：呼吸暫停、呼吸衰竭、心搏驟停、心力衰竭、急性腎衰、休克、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和死亡（與換血直接相關）等。

1.5 成本效益分析

1.5.1 成本的確立 每例ABE患兒的干預成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。直接成本又包括生后監測膽紅素和治療的費用。本中心患兒均來自其他醫療機構，且本研究屬于回顧性研究，生后監測膽紅素和在院外治療的費用，以及間接成本和隱性成本均難以計算，為方便統計分析，故僅計算在本中心的治療費用，以出院結賬清單為準。本院2010年收費標準與2009年基本一致，故不需做校正處理。成本的計算公式為：干預成本＝人均住院費用×干預人數。

1.5.2 成本效益分析 本文中的效益體現為，減少ABE患兒發生死亡或不良預后所節省的資源消耗和經濟損失，包括直接效益（后期診斷以及康復治療的費用）和間接效益（家長陪護費用和誤工費，以及患兒死亡或勞動力喪失所損失的費用）兩部分。Suresh等［5］根據美國CDC公布的2002年和2003年腦癱和精神發育遲滯患兒的終生花費情況，估計2004年每例核黃疸的終生花費約900 000美元，我國人均生活水平與美國約相差8倍［6］，2010年我國官方匯率為6.8元／美元。因此，避免1例ABE患兒發生死亡或不良預后所產生的效益約為765 000元。ABE患兒不實施干預措施（換血或非換血療法）時的不良預后發生率為理論不良預后發生率，而實施了干預措施后的不良預后發生率為實際不良預后發生率，則有效率＝理論不良預后發生率－實際不良預后發生率。效益＝765 000×有效率×干預人數，效益成本比＝765 000×有效率／人均住院費用。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件包進行分析，計量資料用表示，兩均數比較采用t檢驗（若方差不齊，采用t＇檢驗），率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 影響ABE預后的危險因素 SE組TSB、B／A和新生兒溶血病比例均高于SNE組，差異有統計學意義（P＜0.05）；入院時齡、黃疸出現時齡、黃疸持續時間差異無統計學意義（P＞0.05）。ME組與MNE組比較，結果類似。見表1。

2.2 死亡－不良預后 137例 ABE患兒，5例（3.6%）死亡，24例（17.5%）發生不良預后。輕度ABE患兒均在TSB濃度降至正常或明顯降低后出院，無死亡發生，SE組不良預后發生率15.0%（6／40）與SNE組13.8%（4／29）相似。ME組和 MNE組放棄治療分別為8例、1例，原因為膽紅素腦病重。5例死亡，均為重度ABE，ME組4例（2例ABO溶血癥，1例Rh溶血癥，1例葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺陷癥），MNE組1例（黃疸原因不詳）；1例因換血后DIC放棄治療，于出院后1周內死亡，其余4例在出院后1個月死亡，原因為膽紅素腦病引起的呼吸衰竭、昏迷、頻繁抽搐及喂養困難等。ME組死亡－不良預后發生率32.7%（16／49），分別為 MNE組的2.1倍和SE組的2.2倍。見表2。

2.3 人均住院費用 SE組、SNE組人均住院費用分別為（8 741.2±2 868.4）元和（6 296.3±2 043.5）元（t＝－3.921，P＝0.000）；ME組、MNE組分別為（8 517.2±2 635.4）元和（4 779.9±2 469.8）元（t＇＝－5.494，P＝0.000）；ME組人均住院費用與SE組比較差異無統計學意義（t＝0.383，P＝0.702）。

2.4 成本效益分析 效益成本比與有效率成正比。SE組、SNE組、ME組和 MNE組最低有效率分別為1.14%、0.82%、1.11%和0.62%，最大效益成本比分別為87.5、121.5、89.8和160.0；SE組有效率大于或等于SNE組1.4倍時，效益成本比大于或等于SNE組；ME組有效率大于或等于MNE組1.8倍時，效益成本比大于或等于MNE組。見圖1、2。

表1 影響ABE臨床預后的危險因素比較

表2 死亡－不良預后發生情況比較

圖1 輕度ABE的效益成本比

圖2 中重度ABE的效益成本比

2.5 換血療法相關嚴重不良反應 SE組2例（呼吸暫停和心力衰竭各1例），發生率5.0%（2／40）；ME組6例（NEC 2例，呼吸暫停、心力衰竭、休克早期和DIC各1例），發生率12.2%（6／49），后者為前者的2.4倍。

3 討 論

膽紅素腦病嚴重威脅新生兒生命和健康，約50%～75%患兒死于急性期，幸存者75%～90%留有嚴重的神經系統后遺癥（核黃疸），是聽力障礙、腦癱、智力發育遲緩的重要原因［7］。ABE若干預不及時，可能發展為核黃疸。但ABE的診斷通常依賴于臨床表現，缺乏較為客觀的標準，使治療滯后、預后判斷缺少客觀依據，以致單純高膽紅素血癥“健康兒”過度治療，而可逆性神經損傷ABE患兒又被迫放棄治療［8］。根據ABE評分表［2］，可簡單、快速判斷黃疸新生兒神經損傷情況，初步判斷預后，選擇恰當的干預措施。換血療法迅速降低體內膽紅素水平，是治療新生兒高膽紅素血癥最快速有效的方法，也是ABE重要干預措施之一［9］。ABE早期階段若采取緊急、迅速、個體化以及有效的干預措施，可完全或部分逆轉膽紅素引起的急性神經損傷，阻止進一步的神經損傷，從而降低病死率、不良預后發生率，減輕其嚴重性。

本研究顯示，換血療法的干預成本高于非換血療法，與血液制品昂貴，換血手術費較高，換血后需密切監護生命體征、監控內環境、處理換血相關不良反應等有關，但與ABE程度無關。本研究僅計算ABE患兒在本中心的治療費用，忽略了院外診療費用、間接成本和隱性成本，因此，成本測算有低估可能。本研究效益的測算上也存在欠缺：（1）我國目前尚無ABE導致死亡、腦癱、聽力障礙等后遺癥的相關資源消耗和經濟損失數據，本研究引用2004年美國估算的每例核黃疸的終生花費情況，作為每例死亡－不良預后ABE直接效益和間接效益。而我國2010年醫療技術水平、人均生活水平與2004年美國相比，差異較大，所產生的效益也存在差異。（2）有效率越高，產生的效益越大，而有效率＝理論不良預后發生率－實際不良預后發生率。由于倫理學問題，ABE理論不良預后發生率，只能根據患兒具有神經損傷高危因素估計，高危因素越多，神經損傷可能性越大，不可逆性損傷所占比例越大，理論不良預后發生率也越大。胎齡、TSB水平、B／A、暴露在TSB危險水平的時間、黃疸的原因、有無并發癥和個體對膽紅素的耐受性等許多因素都可能影響膽紅素神經損傷情況，其中TSB水平、B／A和新生兒溶血病是重要高危因素［3，10－14］。本研究中，換血組TSB水平、B／A和新生兒溶血病比例高于非換血組，ME組TSB水平和B／A高于SE組（P＜0.05），提示換血組尤其是ME組，發生神經損傷的高危因素多于非換血組。因此，理論不良預后發生率為：ME組＞SE組＞MNE組＞SNE組。另一方面，實際不良預后發生率與ABE的程度、干預措施均有關。本研究中，輕度ABE患兒無死亡發生，換血組實際不良預后發生率與非換血組相似，而前者理論不良預后發生率高于后者，表明對于輕度ABE患兒，換血療法有效率較高。而中重度ABE中，換血組死亡－不良預后發生率為非換血組的2.1倍，是輕度ABE換血組的2.2倍，且腦癱、癲癇等嚴重不良預后多，與Mukhopadhyay等［15］的報道相似，表明對于中重度ABE患兒，換血療法的效果較差，原因可能為：（1）膽紅素造成的不可逆性損傷較重，換血療法無法逆轉已發生壞死和凋亡的神經細胞；（2）換血過程易伴發內環境紊亂、微循環障礙和腦血流量急劇變化，隨時有發生顱內出血的危險，加重神經細胞損傷［16－17］；（3）因神經損傷程度重，療效欠佳，家長多選擇放棄治療。

本研究顯示，輕度ABE實施換血和非換血療法的最大效益成本比分別為87.5和121.5，相應地，中重度ABE為89.8和160.0，且換血組有效率分別為相應非換血組1.4倍和1.8倍以上時，換血組效益成本比高于相應非換血組。提示輕度和中重度ABE實施換血療法都具有一定的成本效益，尤其是對具有神經損傷高危因素較多者，實施換血療法的成本效益較好。但是，選擇成本－效益最佳方案，既要考慮經濟性、有效性，也要考慮其安全性。近半個世紀換血療法被廣泛應用于臨床，隨著換血方法的改良，不良反應明顯減少，但目前國外仍有多數臨床工作者認為，換血療法是一項高風險性的有創性操作［16－19］。本研究中，換血療法相關嚴重不良反應發生率為9.0%（8／89），高于相關報道［20］，提示 ABE患兒換血治療風險較高，而ME組換血療法相關嚴重不良反應發生率約為SE組的2.4倍，提示中重度ABE換血風險更高。

綜上所述，對于輕度ABE，換血療法的有效率、成本效益較好，安全性尚可，可作為其搶救治療首選。對于中重度ABE尤其是重度ABE，換血療法的有效率有限，風險較高，需權衡利弊，做好應急準備、謹慎操作、嚴密監護，減少嚴重不良反應發生。認識新生兒病理性黃疸的危害性，盡早光療，避免或減輕ABE，降低死亡－不良預后發生率，減少資源消耗和經濟損失。

［1］ American academy of pediatics subcommittee on hyperbilirubinemia.management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35or more weeks of gestation［J］.Pediatrics，2004，114（1）：297－316.

［2］ Johnson L，Bhutani VK，Karp K，et al.Clinical report from the pilot USA kernicterus registry（1992to 2004）［J］.J Perinatol，2009，29（Suppl 1）：25－45.

［3］ 邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學［M］.4版.北京：人民衛生出版社，2011.

［4］ 王宏雋，李宏.高壓氧干預新生兒缺氧缺血性腦病1年后發育商隨訪［J］.中國臨床康復，2003，7（7）：1163－1163.

［5］ Suresh GK，Clark RE.Cost－effectiveness of strategies that are intended to prevent kernicterus in newborn infants［J］.Pediatrics，2004，114（4）：917－924.

［6］ 肖耿.PPP匯率：人民幣兌美元應為2.6［J］.經濟展望，2006（1）：69.

［7］ 俞善昌.新生兒膽紅素中毒性病病發病機制的研究進展［J］.臨床兒科雜志，1997，15（1）：3－5.

［8］ 毛健.新生兒膽紅素腦病發病機制與臨床評價［J］.中國小兒急救醫學，2009，16（6）：520－523.

［9］ Watchko JF.Identification of neonates at risk for hazardous hyperbilirubinemia：emerging clinical insights［J］.Pediatr Clin North Am，2009，56（3）：671－687.

［10］Bhutani VK，Johnson LH，Jeffrey MM，et al.Kernicterus：epidemiological strategies for its prevention through systems－based approaches［J］.J Perinatol，2004，24（10）：650－662.

［11］Hulzebos CV，van IDE，Bos AF，et al.Usefulness of the bilirubin／albumin ratio for predicting bilirubin－induced neurotoxicity in premature infants［J］.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2008，93（5）：384－388.

［12］劉新暉，李貴南，胡月圓，等.膽紅素腦病與膽紅素／血漿白蛋白比值關系探討［J］.中國新生兒科雜志，2011，26（5）：322－324.

［13］Weng YH，Chiu YW.Spectrum and outcome analysis of marked neonatal hyperbilirubinemia with blood group incompatibility［J］.Chang Gung Med J，2009，32（4）：400－408.

［14］Gamaleldin R，Iskander I，Seoud I，et al.Risk factors for neurotoxicity in newborns with severe neonatal hyperbilirubinemia［J］.Pediatrics，2011，128（4）：925－931.

［15］Mukhopadhyay K，Chowdhary G，Singh P，et al.Neurodevelopmental outcome of acute bilirubin encephalopathy［J］.J Trop Pediatr，2010，56（5）：333－336.

［16］Steiner LA，Bizzarro MJ，Ehrenkranz RA，et al.A decline in the frequency of neonatal exchange transfusions and its effect on exchange－related morbidity and mortality［J］.Pediatrics，2007，120（1）：27－32.

［17］Milligan DW.Failure of autoregulation and intraventricular haemorrhage in preterm infants［J］.Lancet，1980，1（8174）：896－898.

［18］Patra K，Storfer－Isser A，Siner B，et al.Adverse events associated with neonatal exchange transfusion in the 1990s［J］.J Pediatr，2004，144（5）：626－631.

［19］Salas AA，Mazzi E.Exchange transfusion in infants with extreme hperbilirubinemia：an experience from a developing country［J］.Acta Pediatr，2008，97（6）：754－758.

［20］Badiee Z.Exchange transfusion in neonatal hyperbilirubinaemia：experience in Isfahan，Iran［J］.Singapore Med J，2007，48（5）：421－423.