慢性阻塞性肺疾病的藥物治療進展

林漢國

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流持續受限不完全可逆且呈進行性進展為特征的嚴重呼吸道疾病，多發于老年人及吸煙者，發病率和病死率均呈逐年上升趨勢，成為危害公眾健康及加重社會負擔的常見疾病之一。隨著對COPD發病機制研究和認識的深入，其治療手段也越來越豐富，而早期合理的藥物治療對緩解癥狀、改善生活質量及降低急性加重的嚴重程度和頻度均有重要的臨床意義[1]。本文就近年來有關COPD藥物治療進展作一綜述如下。

1 支氣管擴張劑

1.1 長效β-受體激動劑 此類藥物是目前常規應用、有效的治療COPD的支氣管擴張劑，主要作用于氣道平滑肌細胞、上皮細胞和肥大細胞膜表面的β2-受體而起到松弛支氣管平滑肌的作用。常用的有沙美特羅、福莫特羅等，相關研究表明這些藥物改善患者肺功能及緩解癥狀的效果均明顯優于短效抗膽堿藥如異丙托溴銨等，大劑量福莫特羅可有效緩解中重度急性加劇[2]。目前臨床上主要使用由吸入性皮質類固醇激素(ICS)丙酸氟替卡松和沙美特羅組成的復合制劑舒利迭，以及由福莫特羅和布地奈德組成的復合制劑信必可都保，研究發現兩種復合制劑在治療中重度COPD方面療效相近，均可有效改善中重度穩定期COPD患者臨床癥狀、運動耐力及肺功能[3]。但另一項研究發現舒利迭治療COPD患者 6個月后肺功能也呈現下降趨勢，結果提示舒利迭雖然可短期改善肺功能，但不能逆轉COPD肺功能長期下降趨勢，而是延緩肺功能下降[4]。近年也有研究發現β-受體激動劑可促使炎癥而減弱支氣管保護，增強支氣管炎癥及易感性而可能造成致命傷害，因此有關該類藥物的長期安全性仍需進一步探討[5]。

1.2 抗膽堿能藥 為選擇性支氣管擴張藥物，主要作用于M3受體，常用的有異丙托溴銨、噻托溴銨，吸入性異丙托溴銨制劑引起不良反應小、療效確切而被美國胸科學會及歐洲呼吸學會推薦為COPD癥狀治療的一線藥物，但其作用時間較短、需每天多次用藥。噻托溴銨為選擇性作用于M1、M3受體的長效抗膽堿能藥物（LAMA），1次給藥即可維持24h的擴張支氣管作用，國外研究資料表明長期吸入該藥可有效改善COPD患者平均第一秒用力呼氣量（FEV1）和生活質量，延緩或減少首次急性加重發生時間和次數、住院風險及治療期間死亡風險[6]。國內研究[7]也獲得相似效果，與安慰劑組相比較，噻托溴銨組首次急性加重時間、急性加重次數顯著延緩或減少，至48周的研究時間結束時，噻托溴銨組晨間呼吸峰流速（PEF）及FEV1、最大肺活量（FVC）、深吸氣量（IC）均明顯高于安慰劑組，提示服用該藥1年可明顯減少COPD患者急性加重次數及明顯改善氣流受限狀況。另外噻托溴銨治療COPD的安全性也得到驗證，出現輕度口干的發生率為6%（2/30），無其他明顯的藥物不良反應[8]?？鼓憠A能藥在抑制COPD患者氣道重塑和炎癥反應、緩解肺功能下降等方面也有良好療效。

1.3 茶堿類藥物 該類藥物支氣管擴張作用低于抗膽堿能藥和β-受體激動劑，且不良反應較多，目前在西方發達國家已少用，但低劑量茶堿的某些抗炎和免疫調節作用已逐漸引起人們注意，其減少氣道炎性介質和炎性細胞的作用可能與恢復組蛋白去乙?；富钚?、增強糖皮質激素敏感度及抑制炎癥基因表達有關[9]?；A研究也發現長時間應用小劑量茶堿可促進動物骨髓嗜酸性粒細胞增生活躍以提高抗炎和免疫調節能力，對穩定期COPD患者及動物的外周血粒細胞增殖無影響[10]。多索茶堿為新一代甲基黃嘌呤衍生物，其安全性及治療COPD患者的咳嗽、喘息、哮鳴音有效性均明顯優于氨茶堿[11]。近年來對控釋、緩釋型茶堿的研發與應用使其在COPD的治療地位有所提高。

2 吸入性糖皮質激素

吸入性糖皮質激素（ICS）已成為目前COPD抗炎治療的基礎藥物，研究顯示長期ICS治療對穩定期患者的延緩肺功能FEV1進行性下降、減少急性加重、降低氣道高反應性、改善生活質量等方面均具有積極意義。我國2007年制定的COPD診治指南中明確指出，長時間規律使用ICS適用于FEV1＜50%預計值且有臨床癥狀和反復加重的COPD患者，而在COPD全球倡議（GOLD）推薦反復加重的COPD患者應在支氣管擴張劑的基礎上使用ICS。ICS不能干預COPD患者肺功能進行性下降的趨勢，其是否能增加或延長生命目前尚無定論，一項研究發現老年COPD患者應用ICS有增加額外肺炎住院風險及 30d內的病死率，而另外的研究實驗又發現ICS可降低COPD患者病死率和再住院率，且中、大劑量療效更顯著[12]。

3 炎癥因子抑制劑

3.1 磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制劑 PDE-4 主要表達于肥大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、CD8+T淋巴細胞等諸多炎癥細胞內，其抑制劑可通過阻抑多個參與COPD炎癥發生的關鍵部位來抑制炎性介質釋放并促進氣道平滑肌松弛，目前臨床應用的有羅氟司特和西洛司特。羅氟司特（roflumilast，Daxas）為一種新型的選擇性PDE-4抑制劑，可通過提高氣道纖毛的運動頻率來加快氣道黏液的清除，適用于舒張后FEV1＜50%預計值、有頻繁加重史的成人慢性支氣管炎相關嚴重COPD，目前已被美國FDA、歐盟及加拿大等批準用于治療重型COPD，無論是否與長效β-受體激動劑聯合使用，該藥均具有顯著改善COPD患者中、重度發作及舒張前FEV1的作用。羅氟司特不良反應主要腹瀉、惡心、頭痛等胃腸道和神經系統反應，但多可在治療終止時自行消失，無需特殊處理[13]。西洛司特治療COPD的研究仍處于起步階段，資料顯示[14]該藥物在調節COPD患者外周血IL-4、IL-8、TNF-α等多種炎性介質和細胞因子方面有顯著作用，可減低患者氣道高反應性和體內炎癥水平、降低急性加重期COPD發作次數。

3.2 白細胞三烯B 4（LTB-4）抑制劑 LTB 4是免疫應答、宿主防御和炎癥進展的重要介質，在促進細胞體和活性氧釋放和產生以及刺激趨化反應方面發揮關鍵作用，LTB 4誘導炎癥反應的途徑是由其主要靶細胞即中性粒細胞在炎癥部位的聚集而產生。LTB-4 抑制劑可通過抑制LTB 4水平來阻斷COPD患者外周血和痰中中性粒細胞的趨化活性，達到緩解或減輕局部和全省炎癥反應的目的。目前臨床上應用的孟魯司特、扎魯司特等均為LTB-4 抑制劑，研究發現[15]孟魯司特治療4周后COPD患者肺功能指標FEV1、FEV1/FVC、MVV以及血氣分析指標PaO2、PaCO2均顯著優于對照組，各炎癥細胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等均顯著降低，提示孟魯司特不僅可改善患者肺功能、提高氧分壓，還能通過阻斷受體激活及其下游分子事件來減弱炎癥反應。

3.3 TNF-α抑制劑與核因子κB（NF-κB）抑制劑TNF-α可通過氧化劑活化核因子κB(NF-κB)轉錄激活并誘導IL-8上調來進行性加重COPD炎癥反應，誘導TNF-α的過度表達可導致肺部炎癥、肺纖維化、肺氣腫等肺結構、功能和病理的改變。TNF-α抑制劑在多種慢性炎癥的效果也獲得廣泛研究，而有關人TNF單克隆抗體用于COPD的治療也開始臨床試驗，此類藥物有望成為COPD治療的新領域。NF-κB在COPD患者病情惡化時更容易在巨噬細胞和上皮細胞內被激活，并廣泛參與調節IL-8、IL-6、TNF-α及基質金屬蛋白酶(MMP)的表達和活性，因此通過抑制NF-κB來降低某些因子或介質的表達和活性可能帶來治療COPD的新思路，目前一些此類藥物正處于研發階段，近年發現的一種選擇性IκB激酶抑制劑可抑制肺泡巨噬細胞中趨化因子及炎癥因子的表達，在COPD治療中具有重要臨床價值[16]。

4 蛋白酶抑制劑

COPD患者往往存在明顯的肺實質結構破壞及纖維化，此時氣道及肺泡內水解彈性蛋白的蛋白酶和抗蛋白酶之間處于失衡狀態，目前認為這種失衡狀態對COPD慢性炎癥引起小氣道和肺泡組織結構的重構起重要作用，因此通過抑制這些水解彈性酶活性或提高抗蛋白酶水平理論上可延緩或組織COPD病情進展。中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）被認為是一個潛在的抑制靶點，目前開發出的NEI如非肽類制劑ONO-5046和肽類制劑ICI 200355等動物實驗證實可通過抑制NE釋放彈性蛋白酶來減輕或組織NE誘導的肺損傷，有利于度過急性加重期[17]。早期肺氣腫發病與α1-抗胰蛋白酶抑制劑（α1-AT）缺乏有明確關系，研究發現α1-AT具有潛在抗炎和降低氣道反應性作用，吸入制劑可能對COPD有效，但人血漿α1-AT價格昂貴，目前只是少數國家應用于嚴重α1-AT缺乏的患者。

5 抗菌藥物

雖然GOLD明確指出在COPD穩定期不推薦使用抗菌藥物進行預防治療，但研究顯示約一半處于穩定期的患者下呼吸道有細菌定植，而且這種定植與疾病進展及急性加重次數有管，在COPD穩定期應用抗菌藥物有一定作用。隨機對照研究結果顯示COPD患者每 8周給予5d莫西沙星進行脈沖式方法治療，可有效減少急性加重頻率，進一步深入分析發現支氣管表型與下呼吸道細菌定植相關，長期抗菌藥物治療可能有效[18]。另外一些大規模研究結果也顯示大環內酯類藥物紅霉素、阿奇霉素可減少COPD急性加重的次數。合理的抗菌藥物應用可迅速緩解COPD急性加重期癥狀和縮短病程，緩解氣道內細菌負荷，對高危個體還應將抗菌藥物預防性使用納入標準治療策略?？咕幬锏氖褂脩Y合病情、覆蓋常規病原菌、效價、患者依從性等進行選擇和調整，必要時可聯合使用兩種抗菌藥物，但應注意對于病毒或非傳染源導致的COPD不宜應用抗生素治療。COPD急性加重期使用抗菌藥物指證有：（1）COPD惡化，同時具有呼吸困難加重、痰量增加、痰膿性變中2個或3個主要癥狀，其中之一為痰膿性變；（2）COPD嚴重惡化且需呼吸機通氣治療。

6 黏液抑制劑

氣道內存在大量分泌物是COPD的特征之一，且容易引起感染，黏液抑制劑具有抑制DNA分解、促進粘液細胞溶酶體釋放和呼吸道漿液分泌以及抑制氣道腺體粘蛋白分泌的作用，有利于減少氣道內黏液，使氣道引流通暢，從而改善通氣，對頻繁或者長期急性發作反復入院的COPD患者有良好效果。研究發現[19]作為祛痰劑使用的羧甲司坦能顯著提高老年COPD患者運動耐力、改善肺功能，減少急性加重頻率和年累計住院次數，且不良反應少，安全性和經濟價值較高，尤其適用于基層醫療單位。一項隨機對照研究[20]結果也顯示聯合羧甲司坦治療COPD的第一次急性發作時間比對照組明顯延長，在連續使用1年后，FEV1%也明顯提高。在最新修訂的GOLD中也明確將羧甲司坦作為穩定期COPD備用治療藥物。

7 小結

COPD的治療目的是緩解癥狀、提高運動耐力、阻止病情進展、減少急性加重以及降低病死率，與藥物治療支氣管哮喘取得的顯著療效相比，單純藥物治療對于COPD難以取得滿意效果，且不能改變COPD患者肺功能進行性下降趨勢和降低病死率，在控制氣道炎癥方面的作用仍有待進一步研究。目前COPD的藥物治療仍以支氣管擴張劑為主，開發全新的、療效確切的抗炎藥物和支氣管擴張劑將是未來研究重點。

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