PTEN基因在肝癌中的相關研究進展

王必安

湖南大學 410082

現代科學研究發現，腫瘤的發生與癌基因和抑癌基因的突變或缺失有著非常密切的聯系。PTEN基因是在1997年，以哥倫比亞大學的Ramon Parsons以及他的助手Li為首的幾位科學家發現的一種位于10q23染色體上的腫瘤抑制基因［1］。隨著癌癥發病率的逐漸升高，人們對PTEN基因的研究和應用也越來越多。

PTEN的結構

PTEN基因具有9個外顯子，編碼出的PTEN蛋白的相對分子量為56000，含有403個氨基酸。PTEN蛋白是迄今為止，醫學界發現的第一個具有磷酸酶活性的抑制癌癥的蛋白，包括發病率和死亡率都很高的肝癌。PTEN蛋白主要的結構功能區位于多肽鏈的N端，PTEN的磷酸酶活性區與某些具有雙重特異性磷酸酶如CDC14、PRL-1、BVP等序列有著非常高的相似性。在這些雙重特異性磷酸酶當中，PRL-1和CDC14均與細胞的生長過程有著密切的關系，并且CDC14還能夠控制DNA復制編碼的起始位置。此外，在PTEN的N端，還有約175個非常重要的氨基酸，這些氨基酸也是組成細胞張力蛋白(tensin)和輔助蛋白(auxilin)的序列，這個序列的氨基酸能夠與肌力蛋白結合，并與該位點的復合物共同調節細胞的生長，能夠防止腫瘤細胞浸潤、抑制腫瘤血管的生產，并且阻止腫瘤細胞的轉移［2］。

PTEN在肝癌細胞中的作用機制

由于PTEN具有磷酸酶的活性，其中蛋白磷酸酶活性作用的底物是多聚體Glu4Tyrl。PTEN能將肝癌細胞中多聚體Glu4Tyrl上酪氨酸的磷酸根去掉，阻止酪氨酸的磷酸化，從而限制了肝癌細胞的增殖。

此外，PTEN的另一個磷酸酶活性是脂質磷酸酶活性，其作用底物是三磷酸磷脂酞肌醇酯(phosphatidylinositol3，4，5trisphosphate，PIP3)，據報道［3］，PIP3是多種細胞生長因子的信號傳遞分子，能抑制腫瘤細胞凋亡。PTEN能將底物PIP33位上的磷酸基團去除，變成另外一種物質-PIP2，從而抑制細胞增殖，并誘導細胞凋亡。

其中蛋白磷酸酶活性可以對細胞核有影響，而脂質磷酸酶活性又可以對細胞表面產生影響，對腫瘤細胞間黏附作用起到多方面的穩定和增強作用，這就能從一定程度上抑制腫瘤細胞的遷移和擴散，甚至誘導腫瘤細胞的凋亡。此外，PTEN還可以抑制腫瘤血管生成，從而阻斷對腫瘤營養供給，進一步抑制腫瘤轉移和誘導其凋亡，發揮抑制腫瘤的作用。

PTEN基因在肝癌中的突變或丟失

日本科研人員收集了96例肝癌患者基因檢測結果資料［4］，經統計分析后發現，其中有25例患者(占基因檢測患者的27%)均有不同程度的等位基因丟失的現象發生。此外發生基因突變的患者有5例，其中，有2例患者的第8外顯子的C-G基團發生突變，另有2例患者的第4外顯子的缺失了4個堿基。

PTEN基因在肝癌中有著非常重要的作用。在對人類肝癌細胞的觀察中［5］，常有PTEN表達太弱，或者PTEN表達缺失，以及降解PTEN的miRNA的表達上調等報道。李建坤等人的將小白鼠進行雜交培育［6］，選擇性缺失PTEN基因，結果顯示，PTEN缺失的小鼠有肝臟不典型腺瘤樣增生的現象出現。在后期對PTEN作用的深入研究結果表明，肝臟缺失了PTEN基因，就會出現腫大，HCA，HCC以及肝臟細胞衰老等疾病。

PTEN與肝癌前期某些病理的關系

脂肪性肝炎以及肝臟細胞纖維化的進一步發展就會引起肝癌發生，脂肪性肝炎以及肝臟細胞纖維化被認為是肝癌前的病理狀態。有研究報道［7］，肝臟中PTEN的缺乏會誘導小鼠肝臟纖維化，還能觸發肝臟細胞的發生脂肪變性，并且發生炎癥。另外有研究表明［8］，在肝炎病人中有大量的HBV-X蛋白(HBx)存在，它能通過某些不確定的方式下調PTEN表達，進而促進了肝臟細胞的進一步病變，最終形成肝癌。因此，我們可以設想，是不是能夠通過抑制HBV-X蛋白的表達來促進PTEN基因的表達，從而預防肝炎或肝細胞纖維化進一步轉化為肝癌呢，這就有待研究學者們進一步研究和發現。

綜上所述，今年來國內外醫學界關于PTEN基因各方面都研究得很多，尤其是PTEN基因在與和肝癌的發生發展之間的關系研究。防止和改變PTEN的突變或缺失是保證肝癌的發生幾率降低的良好手段，為我們預防和治療肝癌以及開發新的抗腫瘤藥物、指導臨床治療提供了一個新的方向和思路。

1 Steck PA，Pershouse MA，Jasser SA，et al.Identification of a candidate tumour suppressor gene，MMACI，at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers.Nat Genet，1997(15):356-362.

2 段小嫻，陳立霞，曹驥，等.肝細胞癌組織中PTEN蛋白的表達以及與肝癌侵襲轉移的關系［J］.實用癌癥雜志，2007，22(3):263-265.

3 HoPkin-K． Asur Prising function for the PTEN tumorsuPPressornewsl． Seienee．1998，282( 5391) : 1027，1029-1030．

4 KawamuraN，Nagai H，Bando K，et al.PTEN/MMAC1 mutations in hepatoeellular earcinomas:somatic inactivation of both alleles intumors.Jp-JCaneer-Res，1999，90(4):413-418.

5 郭雙平，王麗，王文亮，等.抑癌基因PTEN在肝癌組織中的突變及其對肝癌細胞增殖和凋亡的調控作用［J］.中華病理學雜志，2006，35(8):467-472.

6 李建坤，王順祥，吳曉慧.HIF-1α與PTEN肝細胞肝癌中的表達及其臨床意義.第五屆中國腫瘤學術大會暨第七屆海峽兩岸腫瘤學術會議［C］.國際腫瘤細胞與基因治療學會會議，第二屆中日腫瘤介入治療學術會議論文集，2008.

7 謝毅，陳昕，錢海鑫，等.腫瘤基因AKT2在肝癌中的表達及其臨床意義［J］.中華肝膽外科雜志，2012，18(1):34-36.

8 張鳴杰，張國雷，魏云海，等.FHIT，FN和PTEN在肝癌組織中的表達及臨床意義［J］.中華普通外科雜志，2012，27(6):487-490.