米非司酮治療子宮肌瘤的作用機(jī)理分析

潘鑫

武警新疆邊防總隊(duì)醫(yī)院 新疆烏魯木齊 830006

子宮肌瘤主要表現(xiàn)為異常子宮出血和壓迫癥狀，異常子宮出血如月經(jīng)紊亂、經(jīng)量增多、繼發(fā)貧血是女性就診的主要原因，也是子宮切除的主要指征。半數(shù)以上的患者在子宮切除術(shù)后出現(xiàn)頭痛、乏力、潮熱、夜尿增多、張力性尿失禁和性欲減退等癥狀，絕經(jīng)前切除子宮者及時保留卵巢，也常引起更年期綜合征、冠心病及骨質(zhì)疏松癥的提早出現(xiàn)，這些癥狀統(tǒng)稱為“子宮切除術(shù)后綜合征”(posthysterectomy syndrome)［1］。

子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)理:子宮平滑肌瘤是衍生自單個子宮肌層細(xì)胞的單克隆性增殖，發(fā)病機(jī)理最初可能歸因于染色體畸變和(或)特殊基因作用的結(jié)果［2］，細(xì)胞遺傳學(xué)研究提供的證據(jù)表明，在平滑肌瘤細(xì)胞單一無性系平滑肌細(xì)胞的增殖，雖然起初的活動特征不清楚，但是卵巢類固醇激素在平滑肌瘤的生長過程中起了重要的作用，子宮肌瘤在婦女生育期生長而在絕經(jīng)后消退，而且促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRHa)治療后抑制了卵巢激素生成，導(dǎo)致了平滑肌瘤體積的減小，在GnRHa治療中止后平滑肌瘤體積恢復(fù)，這些發(fā)現(xiàn)認(rèn)為肌瘤生長依賴于卵巢性激素。孕激素和孕激素受體在子宮肌瘤的生長中起了重要的促進(jìn)作用。

孕激素可能刺激了平滑肌瘤的有絲分裂活性和增值，服用安宮黃體酮組較為用藥組增加了平滑肌瘤的有絲分裂活性，在用GnRHa加上孕激素來處理子宮肌瘤時，其子宮肌瘤縮小的發(fā)生頻率和縮小程度遠(yuǎn)不如單用GnRHa更為有效，這就說明了孕激素與子宮肌瘤之間的關(guān)系。孕激素可增加凋亡抑制蛋白Bcl－2的表達(dá)，在月經(jīng)周期的分泌期Bcl－2表達(dá)最高，Bcl－2在肌瘤組織較正常子宮肌層表達(dá)高，孕激素還上調(diào)了Ki－67抗原的表達(dá)，其在肌瘤組織表達(dá)高于正常子宮肌層，平滑肌瘤細(xì)胞包含了免疫反應(yīng)的表皮生長因子(EGF)，在有雌激素?zé)o孕激素時，EGF基因表達(dá)并不增高;雌激素和孕激素同時存在時，EGF基因表達(dá)則增加，說明孕激素在調(diào)控子宮肌瘤EGF基因表達(dá)方面起了主要作用。此外孕激素通過下調(diào)胰島素樣生長因子IGF－I的表達(dá)對平滑肌瘤的生長和存活還產(chǎn)生抑制作用。肌瘤生長的調(diào)節(jié)因素極其復(fù)雜，目前對孕激素如何促進(jìn)子宮肌瘤組織生長尚不完全肯定。

孕激素受體(PR)人類孕激素受體PR由934個氨基酸組成，有A和B兩種亞型，以往的研究證實(shí)子宮肌瘤及周圍正常組織中的PR以A型為主，PR亞型PR－A和PR－B濃度在肌瘤組織高于鄰近的子宮肌層組織，肌瘤中PRmRNA及PR蛋白表達(dá)水平均高于正常肌組織，另外GnRHa下調(diào)了PR、PR－A and PR－B在平滑肌瘤的表達(dá)，從而縮小了子宮肌瘤的體積。同時PR表達(dá)增加與肌瘤組織中有絲分裂抗原Ki－67水平呈顯著正相關(guān)。

米非司酮的作用機(jī)理:米非司酮是作用于受體水平抗孕酮藥物，它主要作用于孕酮受體，與孕酮競爭受體達(dá)到阻斷孕酮作用的目的，米非司酮使用后使孕激素水平下降，米非司酮與PR的親和力是孕酮的5倍，可優(yōu)先占據(jù)PR，對孕酮起競爭性抑制作用。此外米非司酮又通過非競爭性抗雌激素作用，破壞了下丘腦－垂體－靶嫻軸，促使子宮肌瘤退縮，并誘發(fā)閉經(jīng)。米非司酮進(jìn)入人體后，在細(xì)胞色素P450酶3A4的催化下，發(fā)生去甲基化和羥基化作用，并最終代謝為單去甲基化物、雙去甲基化物及羥基化物，以上3種主要代謝產(chǎn)物對人孕酮體和糖皮質(zhì)醇受體均有較大的親和力。

米非司酮對子宮肌瘤細(xì)胞凋亡的影響細(xì)胞凋亡的發(fā)生是部分由于抗凋亡基因(bcl－2)與凋亡誘導(dǎo)基因(bax)間的比率決定。Bax基因是一種與bcl－2同源的相關(guān)蛋白質(zhì)，具有對抗bcl－2生物活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。Bcl－2與bax形成細(xì)胞凋亡的正負(fù)調(diào)控，兩者間比率決定細(xì)胞是否走向凋亡。服米非司酮后子宮肌瘤細(xì)胞凋亡指數(shù)顯著升高，bax基因表達(dá)明顯上升，激活了bax基因，誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡，從而起到消減瘤體的作用。

子宮肌瘤為婦科最常見的良性腫瘤，用米非司酮治療可以使子宮肌瘤體積縮小，減少子宮血流，具有明顯的臨床療效，用藥后絕大多數(shù)病人當(dāng)月就停經(jīng)，使出血止住(停藥后后，一般在6周內(nèi)恢復(fù)月經(jīng))，患巨大子宮肌瘤伴嚴(yán)重貧血者，手術(shù)前用此藥使肌瘤縮小，易于子宮手術(shù)切除，減少術(shù)中出血，但停藥后復(fù)發(fā)問題和基于安全前提下的合適劑量與療程有待研究解決。

1 Darlene C，Recker，Patricia M，Perry.Postsurgical pain syndromes:Chronic pain after hysterectomy and cesarean section［J］.Techniques in Regional Anesthesia ＆ Pain Management，2011，15(3):133－139.

2 吳潔麗.米非司酮在子宮肌瘤中研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)(計(jì)劃生育生殖健康分冊)，2008，27(3):189－192.