癌性疼痛與抑郁障礙

李秀玉，王曉靜，腰向穎，胡 蓉，李 涵，姬廣輝

據統計，全球每年新發惡性腫瘤患者1 000萬以上，其中30%～60%的患者伴有不同程度的疼痛，晚期患者疼痛發生率甚至高達90%。癌痛是惡性腫瘤的主要并發癥之一，嚴重影響著癌癥患者的生存質量，甚至成為患者求醫的主要原因之一[1]，因此癌痛控制被并列為WHO癌癥治療的4項重點規劃之一。近年來，許多研究報道了疼痛與抑郁之間的相關性，證實抑郁對疼痛的產生及疼痛的頻率、持續時間、程度均具有很大影響[2]。惡性腫瘤共病抑郁障礙者疼痛發生率高，疼痛程度重，并對腫瘤的總體預后產生不良影響，因此識別和治療伴發疼痛腫瘤患者的抑郁障礙，已成為臨床醫生面臨的迫切任務之一。

1 癌性疼痛與抑郁的關系

癌性疼痛的常見原因:包括腫瘤壓迫、神經浸潤、骨轉移，長春新堿、紫杉醇等化療藥物相關的疼痛，放療及手術引發的疼痛等。癌性疼痛多呈持續性，大致分為兩種:一種為局部性，可定位;另一種則為彌漫型，疼痛部位不清。疼痛不僅限制患者的行動，影響其食欲和睡眠，而且往往造成其巨大的心理壓力，嚴重影響患者的生存質量。

國外對1 721例惡性腫瘤患者調查發現，60%的患者有疼痛癥狀[3]。國內鄒建軍等[4]對 236 例經病理確診的癌癥患者調查顯示，疼痛的發生率為65.3%，抑郁的發生率為34.3%。一方面，相對于無疼痛者，有疼痛者焦慮、抑郁障礙發生率明顯增高[5]。如高文斌等[6]調查發現，560例惡性腫瘤患者中264例伴發抑郁，發生率47.14%(264/560)，而同組患者主訴疼痛者抑郁癥狀的發生率高達72.92%(140/192)，無疼痛者抑郁發生率為33.70%(124/368)，差異有統計學意義(P＜0.05)。抑郁的發生及其程度與疼痛的有無、疼痛的分級呈正相關，疼痛是惡性腫瘤患者產生抑郁的重要原因之一[7]。另一方面，有抑郁情緒者較無抑郁情緒者疼痛癥狀的發生率明顯增高[8]。如方建群等[9]研究，67例惡性腫瘤住院患者中，Zung焦慮自評量表(self-rating ansiety scale，SAS)及Zung抑郁自評量表(setf-rating depression scale，SDS)評分疼痛組顯著高于非疼痛組(P＜0.05)。以上研究提示，在惡性腫瘤患者中，疼痛與抑郁具有某種內在聯系，慢性疼痛和焦慮抑郁通過反復的惡性循環相互影響和促進[10]。

Ressel[11]及 Merskey 等[12]較早報道了癌癥患者中疼痛與抑郁的相關性。疼痛是一種主觀體驗，在痛感的傳遞中，大腦、脊髓和外周神經等系統發揮各自的作用，最終由大腦感受到疼痛。中樞神經系統內的兩種單胺類神經遞質5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)在疼痛信號的加工處理和疼痛的調節中扮演著重要角色。這兩種物質的功能狀態決定了一個人對疼痛的感覺，即5-HT和(或)NE功能低下時，疼痛閾值下降，甚至“放大”疼痛。而抑郁癥的相關研究顯示，其主要病理改變表現在中樞神經系統，突出表現為中樞單胺類神經遞質尤其是5-HT和NE的功能低下。目前臨床應用的主要抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI)、去甲腎上腺素和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant，NaSSA)等均是通過不同的途徑加強5-HT和NE的功能而發揮抗抑郁治療的效果。這樣就在疼痛和抑郁癥之間建立了聯系——中樞神經系統5-HT和NE的功能失調在導致抑郁癥的同時，也造成了大腦對疼痛信號的敏感性增加，最終導致患者“痛”苦不堪。

2 癌性疼痛的抗抑郁治療

自1972抗抑郁藥用于鎮痛至今已有40年的歷史[12]，抗抑郁藥不僅可以有效處理癌癥患者的焦慮、抑郁及失眠等精神癥狀，還可以作為癌痛的輔助治療用于癌痛三階梯治療的任何一個階段。既往所用抗抑郁藥以三環類抗抑郁藥如阿米替林、多塞平、丙咪嗪等為多，臨床證據亦較充分，但該類藥物不良反應較大，合并用藥有安全隱患，因此逐漸被新型抗抑郁藥所取代。新型抗抑郁藥主要有SSRI(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、艾司西酞普蘭)、SNRI(文拉法辛、度洛西汀及米那普倫)、NaSSA(米塔扎平)、褪黑素受體激動和5-HT2C受體拮抗劑(阿戈美拉汀)等。已有臨床研究證實SSRI、SNRI、NaSSA不僅能改善癌癥患者的抑郁焦慮情緒，且對疼痛包括癌性疼痛有良好的鎮痛作用。

錢屹崟等[13]對60例經病理確診的中晚期癌癥伴疼痛患者(預計生存期＞6個月)分為兩組，30例加用氟西汀(20～60 mg，1/d)治療，6周后疼痛緩解率顯著好于30例未加用氟西汀者(83.30%與60.00%比較，P＜0.05)，且治療后SAS與SDS評分顯著下降(P＜0.05)。顯示氟西汀用于腫瘤治療可增強鎮痛效果，提高生存質量，且不良反應少，依從性好。骨轉移癌是惡性腫瘤常見的晚期并發癥之一，臨床表現為不同程度的骨疼痛、神經壓迫癥狀、病理性骨折等，嚴重影響患者的生存質量。一項對92例骨轉移癌的臨床治療研究顯示[14]，48例放療聯合抗抑郁藥物(氟西汀20 mg，1/d)治療，6周后止痛有效率顯著好于44例未聯用組(93.75%與77.27%比較，P＜0.05)，生存質量亦顯著好于未聯用組(P＜0.05)。文獻的作者認為，伴有明顯疼痛的骨轉移癌患者多伴有抑郁癥狀，給予抗抑郁藥物聯合放療即可有效地緩解疼痛，又可明顯減輕抑郁焦慮情緒，可全面提高生存質量。舍曲林不僅可以緩解2型糖尿病痛性神經病變的抑郁癥狀，而且可以緩解患者疼痛[15];帕羅西汀對多種慢性疼痛如頭痛、軀體形式疼痛障礙、原發性纖維肌痛綜合征、治療帶狀皰疹后遺神經痛等有效[16]。雙通道抗抑郁藥通過抑制5-HT及NE的再攝取可同時增加突觸間隙該兩種神經遞質的濃度，相對單通道藥物有起效快、作用強的特點。2002年一項15例(完成試驗13例)為期10周的文拉法辛(37.5～75.0 mg/d)治療癌癥疼痛的研究結果證實其鎮痛有效[17];一項71例(其中32例伴有骨轉移)伴有中重度疼痛和抑郁癥狀的惡性腫瘤患者為期28 d的研究顯示，文拉法辛膠囊聯合鹽酸羥考酮緩釋片能有效地控制癌痛，緩解抑郁癥狀，改善免疫功能，提高患者生存質量[18]。文拉法辛為雙通道抗抑郁藥，但只有在高劑量(＞150 mg/d時)才發揮雙通道作用，小劑量時僅對5-HT能系統起作用[19]。雙通道藥物中度洛西汀為平衡高效的5-TH和NE再攝取抑制劑，小劑量時即發揮雙通道作用，治療疼痛效果比SSRI好。一些隨機對照研究已經充分證實了度洛西汀對非癌性神經病理性疼痛的療效。研究發現[20]，度洛西汀對持續性疼痛和病理性疼痛動物模型有良好的療效，而且對神經系統功能影響較小。臨床試驗證明，度洛西汀有明顯的不依賴抗抑郁效果的直接鎮痛作用，對抑郁癥、糖尿病性周圍神經病痛和纖維肌痛綜合征使用度洛西汀后的患者癥狀改善程度進行路徑分析(path analysis)，發現度洛西汀的鎮痛效果中分別有50%、90%、80%是直接作用[21]。度洛西汀用于治療癌癥伴發的抑郁障礙顯示了良好的效果，療效與氟西汀、舍曲林、帕羅西汀相當，但起效更快[22-25]、效果更好。度洛西汀的推薦劑量為60 mg/d，120 mg/d可能更有效。有報道大劑量度洛西汀(100 mg/d)治愈不明原因大腿慢性(2年以上)疼痛2例[11]。

米塔扎平是NE和特異性5-HT能抗抑郁藥，可同時增加NE和5-HT的釋放，使突觸間隙中兩種遞質的濃度增高而達到抗抑郁抗焦慮作用。米塔扎平的獨特性在于對突觸后膜5-HT受體的作用具有選擇性，在增強5-HT1受體介導的5-HT能神經元傳導的同時，可同時阻斷5-HT2、5-HT3受體，從而避免了SSRI及SNRI類藥物激動5-HT2、5-HT3受體常見的激越、不安、性功能障礙以及惡心、嘔吐、頭痛等，并且可改善睡眠及食欲，對伴發失眠及厭食者有獨特的益處。另外，米塔扎平與組胺受體的親和力較強，該作用可使胃排空時間縮短，對癌癥患者常見的胃部飽脹、消化不良等癥狀有治療作用。米塔扎平代謝機制獨特，與其他藥物合用時相互作用少，此點對需要多種藥物治療的惡性腫瘤患者可提高合并用藥的安全性。總之，米塔扎平具有起效快、作用好、合并用藥安全的優點。米塔扎平的治療劑量為15～30 mg，每晚1次口服，首次服藥后可出現嗜睡、頭暈、乏力等作用，個體差異較大，多數3～7 d后上述癥狀明顯減輕直至消失。老年人應提防半夜起床時摔倒(防摔)，臥床和減少運動可以減少頭暈，小劑量(7.5～15 mg)開始服用可以減輕頭暈反應。

另外，NE和多巴胺(dopamine，DA)再攝取抑制劑(norepinephrine land dopamine reuptake inhibitor，NDRI)代表藥物安非他酮可通過抑制NE和DA的再攝取，提高其在突觸間隙的濃度起到鎮痛作用。安非他酮緩釋劑治療神經病理性疼痛的隨機雙盲安慰劑對照研究顯示(起始劑量為150 mg/d，1周后300 mg/d)，第2周疼痛顯著減輕，第3周至6周持續減輕，患者生存質量也得到顯著改善。安非他酮對非癌性神經性疼痛的療效確切，但缺乏對癌性神經病理性疼痛的研究。

世界疼痛大會將疼痛視為四大生命體征之后的第五大生命體征，疼痛不僅對軀體造成損傷，而且會給患者造成巨大的心理壓力。疼痛本身可導致抑郁，而抑郁者約半數以上伴有疼痛[26]。對腫瘤患者而言，腫瘤—疼痛—抑郁，循環而往復，無疑是雪上加霜。實驗及臨床研究證實，抑郁與疼痛包括癌性疼痛之間關系密切，抗抑郁藥可以上調患者的疼痛閾值和情感體驗，還可以通過影響NE、5-HT及阿片類受體等從而產生鎮痛效果[27]。與抑郁障礙相關的基因檢測有助于揭示其分子遺傳學機制，為未來的轉化醫學研究和臨床實踐提供基礎[28]。自20世紀80年代“氯西汀”問世以來，抗抑郁治療的理論研究和臨床實踐有了長足的進步。如何將抑郁障礙研究的成果運用于腫瘤的臨床實踐，及時識別癌性疼痛患者的抑郁障礙，給予恰當的抗抑郁治療，增強腫瘤患者鎮痛藥物的效果，提高其生存質量，有重要臨床意義。

[1]高文斌，韓金娣，杜敏，等.抗精神抑郁焦慮藥物在惡性腫瘤癌痛治療中的應用[J].現代預防醫學，2007，34(5):998-1000，封 3.

[2]Demyttenaere K，Bruffaerts R，Lee S，et al.Mental disorders among persons with chronic back or neck pain:results from the world mental heath surveys[J].Pain，2007，129(3):332-342.

[3]Akechi T.Psychiatric disorders in cancerpatients:descriptive analysis of 1721 psychiatric referrals at two Japanese cancer center hospitals[J].Jpn J Clin Oncol，2001，31(5):188-194.

[4]鄒建軍，鄭瑩，曹傳武，等.疼痛、抑郁與癌癥患者生活質量的調查分析[J].第二軍醫大學學報，2005，26(8):928-930.

[5]Mystakidou K，Tsilika E，Parpa E，et al.Exploring the relationships between depression，hopelessness，cognitive status，pain，and spirituality in patients with advanced cancer[J].Arch Psychiatr Nurs，2007，21(3):150-161.

[6]高文斌，王麗雙，尹良偉，等.惡性腫瘤患者抑郁情緒與疼痛的調查分析[J].神經疾病與精神衛生，2002，2(3):186-188.

[7]季建林.癌癥病人疼痛的臨床處理[J].中國行為醫學科學，2001，10(2):152-154.

[8]Ciaramella A，Poli P.Assessment of depression among cancer patients:the role of pain，type and treatment[J].Psychooncology，2001，10(2):156-165.

[9]方建群，尹莉，陳桂生.67例癌癥疼痛患者抑郁與焦慮癥狀分析[J].寧夏醫學雜志，1999，21(7):426.

[10]趙祖安，丁琳.大劑量度洛西汀成功治愈慢性疼痛伴焦慮抑郁2例報道[J].中國民康醫學，2010，22(23):3090.

[11]Ressel GW，National Institutes of Health.NIH releases statement on managing pain，depression，and fatigue in cancer[J].Am Fam Physician，2003，67(2):423-424.

[12]Merskey H，Hester RA.The treatment of chronic pain with psychotropic drugs[J].Postgrad Med J，1972，48(564):594-598.

[13]錢屹崟，徐新才，吳劍平，等.氟西汀增強三階梯止痛治療中晚期癌癥疼痛的療效觀察[J].實用癌癥雜志，2005，20(4):410-413.

[14]紀寧，吳迪軍.抗抑郁藥物聯合放療治療骨轉移癌的臨床觀察[J].實用醫學雜志，2010，26(19):3612-3614.

[15]劉娟.鹽酸舍曲林治療2型糖尿病痛性神經病變伴抑郁癥患者的療效觀察[J].檢驗醫學與臨床，2010，7(12):1202-1203.

[16]趙琿，瞿美霞.帕羅西汀在慢性疼痛治療中的應用[J].實用藥物與臨床，2008，11(4):245-246.

[17]Gilron I，Watson CP，Cahill CM，et al.Neuropathic pain:a practical guide for the clinician[J].CMAJ，2006，175(3):265-275.

[18]丁亞文，馮剛，張麗娟，等.鹽酸文拉法辛膠囊聯合羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的臨床研究[J].華中科技大學學報:醫學版，2012，41(4):485-488.

[19]Eardley W，Toth C.An open-label，non-randomized comparison of venlafaxine and gabapentin as monotherapy or adjuvant therapy in the management of neuropathic pain in patients with peripheral neuropathy[J].J Pain Res，2010，3:33-49.

[20]Iyengar S，Webster AA，Hemrick-Luecke SK，et al.Efficacy of duloxetine，a potent and balanced serotonin-norepinephrine reuptake in persistent pain models in rats[J].J Pharmacol Exp Ther，2004，311(2):576-584.

[21]Perahia DG，Pritchett YL，Desaiah D，et al.Efficacy of duloxetine in painful symptoms:an analgesic or antidepressant effect[J]?Int Clin Psychopharmacol，2006，21(6):311-317.

[22]仝太山，魏宏義，過毅.度洛西汀治療惡性腫瘤伴發抑郁性障礙臨床療效觀察[J].淮海醫藥，2009，27(6):544-545.

[23]程素滿，陳金峰，黃平.度洛西汀和舍曲林治療癌癥后抑郁患者的療效觀察[J].中國現代藥物應用，2010，4(24):12-13.

[24]程素滿，陳金峰，許萍.度洛西汀和氟西汀治療癌癥抑郁患者的隨機對照研究[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(4):266-268.

[25]張艷，唐茂芹.度洛西汀與帕羅西汀治療伴有疼痛癥狀的抑郁障礙的對照研究[J].中國藥房，2011，22(12):1087-1089.

[26]Gerber PD，Barrett JE，Barrett JA，et al.The relationship of presenting physical complaints to depressive symptoms in primary care patients[J].J Gen Intern Med，1992，7(2):170-173.

[27]Mochizucki D.Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain[J].Hum Psychopharmacol，2004，19(Suppl 1):S15-S19.

[28]白躍宏，俞紅.腰椎間盤退變分子遺傳學研究進展與轉化醫學應用[J].轉化醫學雜志，2012，1(2):104-109.