常見周圍神經疾病的藥物治療研究進展

秦超超 綜述，李曉冰 審校

周圍神經疾病是神經系統常見的疾病,是指原發于周圍神經系統的結構和功能損害的疾病。其中按病因可分為遺傳因素起病、營養代謝性疾病并發癥、機械損傷、藥物毒物中毒、缺血缺氧、免疫介導、副腫瘤綜合征等。對于周圍神經疾病的藥物治療包括補充神經營養、維生素，改善神經周圍血管微循環和調節免疫等。

1 遺傳性周圍神經疾病

遺傳性周圍神經疾病分為遺傳性運動神經?。╤ereditary motor neuropathy，HMN），遺傳性感覺自主神經?。℉ereditary sensory autonomous neuropathy，HSAN）以及遺傳性運動和感覺神經?。℉MSN）［1］。三種疾病根據臨床和電生理特征大致可分為兩型:脫髓鞘型（包括HMSN I、HMSNⅢ、HMSNⅣ、HMSN X）和軸索型（HMSN II）［2］。遺傳性周圍神經疾病的治療：到目前為止，對遺傳性周圍神經疾病的治療尚無特殊方法，國外有報道嘗試從酶水平進行治療以及基因治療。酶水平進行治療辦法是用正常酶代替患者可能缺陷的酶的辦法，而基因治療主要研究辦法是，將目的基因整合進病毒載體，借助病毒入侵復制和遺傳物質表達，達到治療的目的。目前所能進行的是綜合治療，臨床上最常用的是外科手術治療，三關節治療法。相信在未來二十年內隨著生物科技的發展，新的酶治療、基因治療方法的問世將能有效地治愈本癥。

2 糖尿病周圍神經病

代謝性周圍神經疾病中最主要的是糖尿病周圍神經病變（dibetic peripherl neuropathy，DPN），是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，發病機制十分復雜，近年來研究表明：糖尿病周圍神經病變與血管、代謝、神經營養因子、自身免疫、炎癥反應、氧自由基、損傷和遺傳等因素直接相關［3］。糖尿病性周圍神經疾病治療：糖尿病周圍神經病變目前沒有根治的辦法，藥物治療是目前應用最多的治療方式［4］。根據治療目的，基本治療方法可以分為：基礎治療、常規病因治療、對癥治療以及中醫藥治療。

2.1 基礎治療 DPN的治療目的是控制血糖，注意合理膳食與適量運動，同時配合降壓、調脂藥物。控制血糖是防止DNP發生和病情惡化的唯一公認的辦法。嚴格控制血糖能夠減輕癥狀、延緩糖尿病周圍神經病變的進展，并能逆轉早期DPN病變。

2.2 常規病因治療 對于DPN的常規治療，多采用營養神經、改善血管微循環和抗氧化等措施。傳統的藥物如甲鈷胺等在緩解糖尿病周圍神經病變方面已經取得較好的效果，且聯合應用其他多種藥物治療效果更好［5］。到目前為止也有一些新的藥物依帕司他、依達拉奉等成為DPN的一線用藥。

甲鈷胺通過甲基轉移功能，參與核酸、蛋白質及卵磷脂的合成。甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的輔酶，此酶對神經細胞內合成用于組成軸突的結構蛋白至關重要，能促進髓鞘形成磷脂的合成，恢復神經傳遞物質乙酰膽堿，改善神經傳導速度。外源性給藥可順利滲入神經細胞及細胞器內，因此補充甲鈷胺有利于糖尿病神經病變損傷的神經恢復［6］。

葉酸可以降低同型半胱氨酸（homocysteine）濃度，進而升高人體重要的抗氧化酶類物質同型半胱氨酸硫內酯解酶（HTase），又名對氧磷酸酯（PON）-HTase/PON的活性，HTase/PON活性與糖尿病大、微血管病變密切相關［7］。提高了DPN患者的生活質量，延緩了DPN的發展進程。

依達拉奉為新型的自由基清除劑，能阻斷高血糖誘導的淺粒體過氧化物過量產生，清除體內活性氧分子抑制脂質過氧化，從而阻斷繼之的一系列有害的級聯反應，有抗氧化應激及保護血管內皮細胞的作用［8］。相對于甲鈷胺治療效果更突出，尤其是與其合用時效果更好。

依帕司他為醛糖還原酶抑制劑，通過可逆性非競爭性抑制醛糖還原酶，改善多元醇通路代謝異常，減少山梨醇和果糖在周圍神經組織中的沉積，改善DNP患者的自覺癥狀和神經功能障礙，進而達到治療的目的［9］。作用優于傳統的治療DPN藥物，且副作用較小，聯合葛根素應用效果尤為突出。

前列地爾作為一種血管活性藥物，不僅有直接的擴血管作用，也有降低血管反應能力的作用。α-硫辛酸為強效抗氧化藥，具有抑制脂質過氧化、增加神經營養血管的血流量的作用。

2.3 對癥治療 對于糖尿病周圍神經病變引起的神經病變臨床上常常采用對癥治療的措施，緩解神經性異常感覺。其中常用的是抗驚厥藥物，如三環類抗抑郁藥（TCAs）阿米替林、丙咪嗪，但精神類藥物副作用較大，不作為DPN的常規治療藥物。而對于神經病變引起的疼痛，癥狀較輕的選用非阿片類藥物，對于劇烈疼痛者選用阿片類治療，但鑒于其成癮性一般不主張長期使用。同時一些抗心律失常藥物，如利多卡因具有阻滯鈉通道穩定細胞膜的作用，也可以起到鎮痛的效果。對于一些淺表樣疼痛可以選用辣椒辣素止痛，其作用機制目前尚不清楚；而對一些局部疼痛者可以選用如硝酸異山梨酯、三硝酸甘油等藥物。

2.4 中醫治療糖尿病性周圍神經疾病 中醫治療糖尿病周圍神經病變方面有很好的療效，中醫學認為：本病屬于“消渴”、“痹證”、“血痹”范疇。李影等［10］應用通脈膠囊治療DPN患者，用藥兩月后患者針刺樣疼痛以及麻木感、瘙癢感明顯的緩解，半數以上患者腱反射等深反射恢復。中藥單體也具有改善DPN的作用，陳新等［11］在常規治療DPN的基礎上加用川芎嗪15天后，患者的自覺癥狀得到明顯改善，血糖水平、24小時尿蛋白定量、血肌酐和三酰甘油均較治療前降低。中藥療效較慢不利于提高患者生活質量，宜聯合西藥作為輔助治療藥物應用。

3 藥物性周圍神經疾病

藥物損傷周圍神經的機制目前說法有很多：藥物對神經的直接損害；藥物對神經通道周圍肌群的損害形成纖維索壓迫神經而致損傷；藥物代謝產物也可誘發介導神經毒性不良反應；藥物毒物還可以造成神經介質代謝紊亂和受體敏感性改變；在聯合用藥的過程中，也可因為藥物的相互作用，導致藥理或理化性質變化，引起不良反應。藥物性周圍神經疾病的治療：藥物性周圍神經損傷的治療宜在發病后3周內進行，且愈早愈好。早期治療在于早期改善血液循環，防止瘢痕形成和粘連，主要是給予神經營養藥物，促使其恢復。

肝細胞生長因子（HGF）能夠保護神經元的損傷，機制是HGF作為神經營養因子通過HGFR直接作用于神經細胞，促進神經膠質細胞產生營養因子而間接保護神經細胞。神經節苷脂（GM1）通過恢復細胞膜上的Na-K-ATP酶的活性減少細胞內含水量，并減少鈣離子內流，防止細胞內鈣離子超載；同時GM1也促進神經芽再生、軸突生長及突觸重新形成，從而促進損傷神經形態修復，恢復神經支配功能。腦源性神經營養因子（BDNF）能有效促進受損的運動和感覺神經元再生。周圍神經損傷后3天，雪旺細胞高度表達BDNF，同時肌源性BDNF在運動和感覺神經元的再支配中發揮作用［12］。神經生長因子（NGF）對中樞及周圍的膽堿能神經元有營養作用，維持其存活并誘導其突起生長，對運動神經元有潛在的生物學效應［13］。

4 酒精性周圍神經疾病

慢性酒精中毒性周圍神經病（CAPN），是酒精中毒最常見的慢性并發癥之一。酒精性神經病俗稱逆死性神經病，即病變從軸突末梢向胞體慢速推進，故疾病早期周圍神經末梢首先受到損害。病情加重可出現節段性脫髓鞘。一般認為：本病主要原因是酒精的神經毒性作用和維生素B1缺乏。長期飲酒可形成胃腸道慢性炎癥、肝臟受損、胰脾功能不足，導致營養及吸收障礙，主要是維生素B1及其他維生素（B2、B6、B12葉酸、煙酸、泛酸）等的缺乏和代謝障礙，導致神經細胞蛋白和神經遞質合成障礙、神經軸突變性、脫髓鞘是本病發生的病理關鍵［14］。酒精性性周圍神經疾病的治療：對于本病的治療首先戒酒再補充營養。藥物治療方面，目前應用營養周圍神經的藥物主要為維生素B1、維生素B6、甲鈷胺和神經營養因子制劑等。

甲鈷胺作為傳統治療慢性酒精中毒性周圍神經病的藥物，但現已逐漸被新型促進神經修復和神經營養因子藥物所取代。

神經生長因子（NGF）對中樞及周圍的膽堿能神經元有營養作用，維持其存活并誘導其突起生長，對運動神經元有潛在的生物學效應。神經節苷脂（GM1）的作用機制是促進神經系統的重塑，保護神經在一系列病理生理改變中免受損傷，而且能促進受損神經細胞對神經營養因子的反應，促進神經細胞再生［15］。

胞二磷膽堿也有一定營養神經作用，可用于治療CAPN。胞二磷膽堿為核苷酸類衍生物，是輔酶類藥，是細胞膜結構磷脂，特別是卵磷脂生物合成的主要酶介質，它能激活神經元細胞膜的結構磷脂的合成，恢復線粒體ATP酶和Na+/K-ATP酶的活性，提高腦代謝，調節不同神經遞質的水平，同時改善神經缺血缺氧，調節血管運動張力，促進和改善血液循環［16］。

三磷酸胞苷二鈉（CTP）具有抗損傷能力，治療慢性酒精中毒性周圍神經病有較好療效。三磷酸胞苷二鈉注射液是核苷酸類藥物，其主要藥效成份為三磷酸胞苷，參與體內的核酸及磷脂的合成代謝，促進蛋白質的合成。CTP可以通過影響磷脂的合成淵節神經生物膜性結構的合成和改建，支持神經細胞活性，促進神經突起的再生長，提高細胞抗損傷能力［17］。

5 化學毒物源性周圍神經疾病

毒物是周圍神經病變的又一主要誘因。細胞線粒體容易受到內、外源因素，如化學類毒物的影響很容易受損。臨床常見的中毒性周圍神經疾病毒物有：有機磷、鉛金屬、砷、正己烷等。

5.1 砷中毒性周圍神經疾病的治療 砷可直接損害毛細血管，影響周圍神經的供血、供氧，也可以誘發神經細胞的凋亡有關蛋白，引起腦、脊髓、周圍神經等變性、磷脂分解、脫髓鞘［18］。應用螯合劑促進體內砷的排除。砷中毒一般可給予維生素和神經營養劑支持治療。常用的神經營養劑，如神經生長因子（NGF），腦源性神經營養因子（BDNF），神經節苷脂（GM1），肝細胞生長因子（HGF）。臨床上用于治療周圍神經疾病的維生素有：維生素B1、維生素B6、甲鈷胺。

5.2 磷中毒性周圍神經疾病的治療 有機磷中毒性神經病的治療首先是糾正膽堿脂酶危象。應用擬膽堿藥物進行搶救。脫離危險后給予神經營養因子制劑治療，效果較好。最常用的是三磷酸胞苷二鈉。

6 免疫原性周圍神經疾病

免疫介導性周圍神經病變，多因免疫復合物和補體等致炎因子引起的血管炎或神經末梢變性及脫髓鞘而致，常合并皮膚及其他臟器血管炎。最為常見的是急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經炎（古蘭-巴雷綜合征）。免疫原性周圍神經疾病的治療：目前對于急性古蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）尚無特殊療法，既往多采用皮質類固醇和維生素治療。較多的研究提示：患者靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），是治療GBS的有效方法。血漿置換（PE）也是治療GBS的有效方法，但其副作用較大成本較高，給患者帶來一定的經濟負擔，不主張作為主要治療辦法，但因其療效明顯，臨床仍然較多使用。其機制是清除患者血漿循環中致病性抗體、淋巴因子、炎癥介質，使淋巴細胞功能恢復，促進免疫球蛋白的平衡，恢復吞噬細胞功能，減輕免疫反應及其損害作用。

7 周圍神經疾病副腫瘤綜合征

神經系統副腫瘤綜合征（PNS），是腫瘤通過遠隔效應引起的神經系統合并癥，既沒有腫瘤轉移直接侵犯神經組織，也沒有如代謝性、感染性、血管性或治療相關性損傷等病因。目前認為，副腫瘤綜合征的發病機制主要和自身免疫異常有關。周圍神經疾病副腫瘤綜合征的治療：目前并沒有特異性治療方法，進行原發腫瘤的切除和治療可以延緩PNS病程。對于肌無力綜合征（LES）可以使用血漿置換結合免疫球蛋白及其他免疫治療。

8 周圍神經疾病藥物的治療趨勢

目前常用的治療仍然以藥物治療為主，手術治療以其效果只能緩解癥狀，而僅用于危重癥狀病人。按照周圍神經疾病發病的病因和治療目的分類，可以分為：對原發病因的治療和對癥治療。對于原發病因的治療。能夠一定程度上緩解病人的癥狀，藥物為各種原發病治療藥物。對癥治療藥物除神經營養因子外，大多有較多副作用，但因為價格價位合理，病人容易承受，臨床仍然廣泛應用。目前神經營養因子類藥物價格多、較貴，且多為注射劑型使用不方便，對于偏遠地區、經濟欠發達地區無法推廣使用，開發新型的靶向治療，明確且又常規保存的口服劑型和緩釋劑型，將會是新的神經營養類藥物的研發方向。

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