遺傳性包涵體肌病8例臨床分析

田 冉， 陳金亮

遺傳性包涵體肌病(hereditary inclusion body myopathy，h-IBM)是一組以胞核和(或)胞漿內(nèi)管絲狀包涵體為特征性病理改變的遺傳性骨骼肌疾病。自1971年Yunis等［1］提出本病后，國內(nèi)及國外對于本病的報(bào)道逐漸增多。本文通過對8例經(jīng)病理證實(shí)的遺傳性包涵體肌病的臨床和組織病理檢查進(jìn)行了總結(jié)，以增加對此病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2005年～2012年我院肌萎縮科收治的經(jīng)病理確診的8例遺傳性包涵體肌病患者。男性6例，女性2例，發(fā)病年齡15～65歲。平均起病年齡為40.7歲。病程0.5～18年，平均8.4年。其中3例有家族史，2例患者的哥哥確診為此病，1例患者的哥哥、堂兄、堂姐確診為此病。首次誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良者5例，多發(fā)性肌炎者1例。

1.2 臨床特點(diǎn) (1)起病形式:8例均為慢性起病，癥狀時(shí)輕時(shí)重，具有波動性;(2)誘因:1例為受涼后引起肢體無力，其余7例均無明顯誘因;(3)首發(fā)癥狀:肢體無力者6例(占75%)，其中有2例以單側(cè)手握力差為首發(fā)癥狀，4例以雙下肢肢體無力為首發(fā)癥狀;眼瞼閉合不全者1例(占12.5%)，胸悶、心慌、氣短者1 例(占12.5%);(4)主要臨床表現(xiàn)及體征:8例患者均表現(xiàn)為不同程度的肢體無力(占100%)，輕者行走不穩(wěn)，行走搖擺，容易跌倒，上樓蹲起費(fèi)力，重者蹲起、上樓不能，行走、站起不能，伴單或雙手握力差，精細(xì)動作差，握物不牢固;伴聲音嘶啞、飲食嗆咳、咀嚼、吞咽困難者 4例(占 50%)，伴有胸悶、心慌、氣短者 1例(占12.5%);伴面肌萎縮，閉目鼓腮力量弱者1例(占12.5%)，伴雙上眼瞼下垂，雙眼上視受限者1例(占12.5%);(5)體征:近端肌力4～5級2例，2～4級6例;受累肌群萎縮者5例(占62.5%)，以腰大肌、臀部、雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮明顯，遠(yuǎn)端重于近端，8例患者均無肌肉壓痛，Gower征陽性者2例(25%)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 本組中所有患者均行心肌酶譜檢查，CK 增高者7 例(87.5%，186.3 ～2150U/L)。肌酸激酶總活性＜1000U/L 6例，1000～2000U/L 1例，＞2000U/L 1例。肝功能異常者3例，為ALT或AST輕度增高。8例患者均行肌電圖檢查，結(jié)果顯示均為單純肌源性損害 (100%)，未發(fā)現(xiàn)單純神經(jīng)源性損害。重復(fù)頻率電刺激者2例，其中1例神經(jīng)重復(fù)頻率刺激高頻，1例正常。所有患者行心電圖檢查，其中3例患者心電圖異常，心律不齊者1例，心室肥厚者1例，1例為頻發(fā)房性期前收縮。行肌肉彩超者1例，結(jié)果為肌肉損傷，臀肌，腓腸肌較重。

1.4 肌肉活檢 所有患者均行肌肉活檢檢查。由病理醫(yī)師和臨床醫(yī)師根據(jù)患者的肌肉萎縮情況、肌電圖、肌酶、肌力等指標(biāo)確定取材部位。每例患者染色種類為HE染色、Gomori改良染色、PAS染色、脂肪染色(SBB)、NADH染色、ATP酶染色(pH4.3、9.4)、茜草紅(CA)血管染色等。組織病理結(jié)果:鏡下可見肌纖維明顯脂肪化，殘存少許肌纖維，殘存肌纖維的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是:肌纖維大小不等，可見明顯肥大和萎縮，萎縮的纖維呈圓形、角形、條形、橢圓形，肌纖維直徑12.8～108.8μm，在肌纖維中可見明顯空泡，空泡呈圓形，不規(guī)則形，位于細(xì)胞的中央或筋膜下。HE染色:空泡中可見藍(lán)色顆粒(見圖1)。改良三色染色空泡中可見紅染顆粒(見圖2)。在肌纖維間及血管旁未找到炎細(xì)胞。小血管未見增生，血管壁未見增厚，CA染色陽性。脂肪組織明顯浸潤，結(jié)締組織增生，皮膚活檢未見明顯病變，找到少許神經(jīng)纖維，數(shù)量減少，髓鞘和軸索界限不清。NADH染色大部分肌纖維顆粒比較均勻，少數(shù)肌纖維邊緣顆粒輕度積聚(見圖3)。ATP酶染色:I、II型肌纖維呈鑲嵌排列(見圖4)。

1.5 治療 多數(shù)病例既往應(yīng)用左卡尼汀、B族維生素、輔酶Q10、三磷酸腺苷等藥物治療，肌無力癥狀無明顯變化。5例患者應(yīng)用環(huán)孢素、甲氨蝶呤免疫抑制劑治療，無力癥狀略好轉(zhuǎn)。所有患者通過辨證論治均服用中成藥肌萎靈治療，并給與肌肉肝細(xì)胞移植術(shù)、蠟療、骶療等治療后有一定療效。

2 討論

包涵體肌病是一組以胞核和(或)胞漿內(nèi)管絲狀包涵體為特征性病理改變的遺傳性骨骼肌疾病。根據(jù)年齡可分為以下類型［2］:成年早發(fā)1型(DM-RV)、眼咽型遠(yuǎn)端肌病(OPDM型);成年早發(fā)2型(Miyoshi型)、成年早發(fā)3型(Laing肌病型);成年晚發(fā)1型(Welander型)、成年晚發(fā)2型(TMD型)。根據(jù)本組病例，該病臨床表現(xiàn)為:本病多發(fā)生于青少年和成人，多呈慢性進(jìn)展，無明顯誘因，男女均可受累。臨床上多數(shù)以肢體無力為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，走路搖擺，易跌倒，上樓蹲起費(fèi)力;嚴(yán)重時(shí)可有蹲起、上樓不能，行走、站起不能，部分患者出現(xiàn)單手或雙手握力差，精細(xì)動作差，握物不牢固，少數(shù)患者可伴有聲音嘶啞、飲食嗆咳、咀嚼、吞咽困難等咽喉肌受累癥狀，也可出現(xiàn)胸悶、心慌、氣短等心肌受累癥狀，累及面肌、眼外肌者則出現(xiàn)閉目鼓腮力量弱、眼瞼閉合不全等。本病常伴有肌肉萎縮，以腰大肌、臀部，雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮明顯，且遠(yuǎn)端重于近端，Gower征可呈陽性，易誤診為進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥。

魯向輝［3］等研究本病肌酶正常或輕度升高，一般不超過正常值2～5倍，也偶見超過1000U/L者。本組病例有87.5%的患者心肌酶高于異常。246U/L～727U/L范圍間者占71.4%，只有少數(shù)患者超過2000U/L。本組所有患者的肌電圖均異常，呈肌源性損害。

肌肉活檢病理檢查有助于確診本病。鏡下可見肌纖維明顯肥大和萎縮，萎縮的纖維可呈圓形、角形、條形、橢圓形，HE染色可見空泡樣改變，空泡中可見藍(lán)色顆粒。改良三色染色空泡中可見紅染顆粒，并找到包涵體。在肌纖維間及血管旁未找到炎細(xì)胞。小血管未見增生，血管壁未見增厚。CA染色陰性。脂肪組織明顯浸潤，結(jié)締組織增生。NADH染色大部分肌纖維顆粒比較均勻，少數(shù)肌纖維邊緣顆粒輕度積聚。ATP酶染色:I、II型肌纖維呈鑲嵌排列。

圖1 空泡中可見藍(lán)染顆粒(HE染色)

圖2 空泡中可見紅染顆粒(Gomori染色)

圖3 肌纖維邊緣顆粒輕度積聚(NADH染色)

圖4 I、II型肌纖維呈鑲嵌排列(ATP酶染色)

對于本病的治療，目前國內(nèi)外尚無有效根治辦法。國外研究發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充缺乏的唾液酸或其中間產(chǎn)物以及基因轉(zhuǎn)移的方法目前取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展［4，5］，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，抑制自噬作用、降低淀粉樣沉積或增加其清除等也可能對控制疾病進(jìn)程有效。最根本的治療有待于正在研究的基因治療。

［1］Yums EJ，Smlha FJ.Inclusion body myositis［J］.Lab Invest，1971，25(3):240-248.

［2］Barohn RJ，Amato AA，Griggs RC.Overview of distal myopathies:from the clinical to the molecular［J］.Neuromuscul Disord，1998，8(5):309-316.

［3］魯向輝，蒲傳強(qiáng).遺傳性包涵體肌病研究進(jìn)展［J］.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2010，37(1):73-76.

［4］Malicdan MC，Noguchi S，Hayashi YK，et al.Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype in the DMRV-hIBM mouse model［J］.Nat Med，2009，15(6):690-695.

［5］Anagha PP，Chris J，Salina JC，et al.Safety and in vivoexpression of a GNE-Transgene:A novel treatment approach for hereditary inclusion body myopathy-2［J］.Gene Regul Syst Bio，2009，8(3):89-101.