遺傳性包涵體肌病8例臨床分析

田 冉， 陳金亮

遺傳性包涵體肌病(hereditary inclusion body myopathy，h-IBM)是一組以胞核和(或)胞漿內管絲狀包涵體為特征性病理改變的遺傳性骨骼肌疾病。自1971年Yunis等［1］提出本病后，國內及國外對于本病的報道逐漸增多。本文通過對8例經病理證實的遺傳性包涵體肌病的臨床和組織病理檢查進行了總結，以增加對此病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2005年～2012年我院肌萎縮科收治的經病理確診的8例遺傳性包涵體肌病患者。男性6例，女性2例，發病年齡15～65歲。平均起病年齡為40.7歲。病程0.5～18年，平均8.4年。其中3例有家族史，2例患者的哥哥確診為此病，1例患者的哥哥、堂兄、堂姐確診為此病。首次誤診為進行性肌營養不良者5例，多發性肌炎者1例。

1.2 臨床特點 (1)起病形式:8例均為慢性起病，癥狀時輕時重，具有波動性;(2)誘因:1例為受涼后引起肢體無力，其余7例均無明顯誘因;(3)首發癥狀:肢體無力者6例(占75%)，其中有2例以單側手握力差為首發癥狀，4例以雙下肢肢體無力為首發癥狀;眼瞼閉合不全者1例(占12.5%)，胸悶、心慌、氣短者1 例(占12.5%);(4)主要臨床表現及體征:8例患者均表現為不同程度的肢體無力(占100%)，輕者行走不穩，行走搖擺，容易跌倒，上樓蹲起費力，重者蹲起、上樓不能，行走、站起不能，伴單或雙手握力差，精細動作差，握物不牢固;伴聲音嘶啞、飲食嗆咳、咀嚼、吞咽困難者 4例(占 50%)，伴有胸悶、心慌、氣短者 1例(占12.5%);伴面肌萎縮，閉目鼓腮力量弱者1例(占12.5%)，伴雙上眼瞼下垂，雙眼上視受限者1例(占12.5%);(5)體征:近端肌力4～5級2例，2～4級6例;受累肌群萎縮者5例(占62.5%)，以腰大肌、臀部、雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮明顯，遠端重于近端，8例患者均無肌肉壓痛，Gower征陽性者2例(25%)。

1.3 實驗室檢查 本組中所有患者均行心肌酶譜檢查，CK 增高者7 例(87.5%，186.3 ～2150U/L)。肌酸激酶總活性＜1000U/L 6例，1000～2000U/L 1例，＞2000U/L 1例。肝功能異常者3例，為ALT或AST輕度增高。8例患者均行肌電圖檢查，結果顯示均為單純肌源性損害 (100%)，未發現單純神經源性損害。重復頻率電刺激者2例，其中1例神經重復頻率刺激高頻，1例正常。所有患者行心電圖檢查，其中3例患者心電圖異常，心律不齊者1例，心室肥厚者1例，1例為頻發房性期前收縮。行肌肉彩超者1例，結果為肌肉損傷，臀肌，腓腸肌較重。

1.4 肌肉活檢 所有患者均行肌肉活檢檢查。由病理醫師和臨床醫師根據患者的肌肉萎縮情況、肌電圖、肌酶、肌力等指標確定取材部位。每例患者染色種類為HE染色、Gomori改良染色、PAS染色、脂肪染色(SBB)、NADH染色、ATP酶染色(pH4.3、9.4)、茜草紅(CA)血管染色等。組織病理結果:鏡下可見肌纖維明顯脂肪化，殘存少許肌纖維，殘存肌纖維的形態學特點是:肌纖維大小不等，可見明顯肥大和萎縮，萎縮的纖維呈圓形、角形、條形、橢圓形，肌纖維直徑12.8～108.8μm，在肌纖維中可見明顯空泡，空泡呈圓形，不規則形，位于細胞的中央或筋膜下。HE染色:空泡中可見藍色顆粒(見圖1)。改良三色染色空泡中可見紅染顆粒(見圖2)。在肌纖維間及血管旁未找到炎細胞。小血管未見增生，血管壁未見增厚，CA染色陽性。脂肪組織明顯浸潤，結締組織增生，皮膚活檢未見明顯病變，找到少許神經纖維，數量減少，髓鞘和軸索界限不清。NADH染色大部分肌纖維顆粒比較均勻，少數肌纖維邊緣顆粒輕度積聚(見圖3)。ATP酶染色:I、II型肌纖維呈鑲嵌排列(見圖4)。

1.5 治療 多數病例既往應用左卡尼汀、B族維生素、輔酶Q10、三磷酸腺苷等藥物治療，肌無力癥狀無明顯變化。5例患者應用環孢素、甲氨蝶呤免疫抑制劑治療，無力癥狀略好轉。所有患者通過辨證論治均服用中成藥肌萎靈治療，并給與肌肉肝細胞移植術、蠟療、骶療等治療后有一定療效。

2 討論

包涵體肌病是一組以胞核和(或)胞漿內管絲狀包涵體為特征性病理改變的遺傳性骨骼肌疾病。根據年齡可分為以下類型［2］:成年早發1型(DM-RV)、眼咽型遠端肌病(OPDM型);成年早發2型(Miyoshi型)、成年早發3型(Laing肌病型);成年晚發1型(Welander型)、成年晚發2型(TMD型)。根據本組病例，該病臨床表現為:本病多發生于青少年和成人，多呈慢性進展，無明顯誘因，男女均可受累。臨床上多數以肢體無力為首發癥狀，主要表現為行走不穩，走路搖擺，易跌倒，上樓蹲起費力;嚴重時可有蹲起、上樓不能，行走、站起不能，部分患者出現單手或雙手握力差，精細動作差，握物不牢固，少數患者可伴有聲音嘶啞、飲食嗆咳、咀嚼、吞咽困難等咽喉肌受累癥狀，也可出現胸悶、心慌、氣短等心肌受累癥狀，累及面肌、眼外肌者則出現閉目鼓腮力量弱、眼瞼閉合不全等。本病常伴有肌肉萎縮，以腰大肌、臀部，雙手大小魚際肌、骨間肌、雙下肢肌肉萎縮明顯，且遠端重于近端，Gower征可呈陽性，易誤診為進行性肌營養不良癥。

魯向輝［3］等研究本病肌酶正常或輕度升高，一般不超過正常值2～5倍，也偶見超過1000U/L者。本組病例有87.5%的患者心肌酶高于異常。246U/L～727U/L范圍間者占71.4%，只有少數患者超過2000U/L。本組所有患者的肌電圖均異常，呈肌源性損害。

肌肉活檢病理檢查有助于確診本病。鏡下可見肌纖維明顯肥大和萎縮，萎縮的纖維可呈圓形、角形、條形、橢圓形，HE染色可見空泡樣改變，空泡中可見藍色顆粒。改良三色染色空泡中可見紅染顆粒，并找到包涵體。在肌纖維間及血管旁未找到炎細胞。小血管未見增生，血管壁未見增厚。CA染色陰性。脂肪組織明顯浸潤，結締組織增生。NADH染色大部分肌纖維顆粒比較均勻，少數肌纖維邊緣顆粒輕度積聚。ATP酶染色:I、II型肌纖維呈鑲嵌排列。

圖1 空泡中可見藍染顆粒(HE染色)

圖2 空泡中可見紅染顆粒(Gomori染色)

圖3 肌纖維邊緣顆粒輕度積聚(NADH染色)

圖4 I、II型肌纖維呈鑲嵌排列(ATP酶染色)

對于本病的治療，目前國內外尚無有效根治辦法。國外研究發現，通過補充缺乏的唾液酸或其中間產物以及基因轉移的方法目前取得了實質性的進展［4，5］，同時還發現，抑制自噬作用、降低淀粉樣沉積或增加其清除等也可能對控制疾病進程有效。最根本的治療有待于正在研究的基因治療。

［1］Yums EJ，Smlha FJ.Inclusion body myositis［J］.Lab Invest，1971，25(3):240-248.

［2］Barohn RJ，Amato AA，Griggs RC.Overview of distal myopathies:from the clinical to the molecular［J］.Neuromuscul Disord，1998，8(5):309-316.

［3］魯向輝，蒲傳強.遺傳性包涵體肌病研究進展［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2010，37(1):73-76.

［4］Malicdan MC，Noguchi S，Hayashi YK，et al.Prophylactic treatment with sialic acid metabolites precludes the development of the myopathic phenotype in the DMRV-hIBM mouse model［J］.Nat Med，2009，15(6):690-695.

［5］Anagha PP，Chris J，Salina JC，et al.Safety and in vivoexpression of a GNE-Transgene:A novel treatment approach for hereditary inclusion body myopathy-2［J］.Gene Regul Syst Bio，2009，8(3):89-101.