阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致缺血性腦卒中的發病機制

殷 梅， 朱榆紅， 張 圣， 李 燕， 李春艷， 賈文姬， 繆 薇

近年來，越來越多的證據顯示缺血性腦卒中的患者常合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，這使得OSAS與缺血性腦卒中的關系備受關注。本研究通過對OSAS與超敏C反應蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，Fib)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、頸動脈內-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)等指標進行相關性研究，以進一步明確OSAS與缺血性腦卒中的關系和發病機制，希望對臨床預防和治療提供依據

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院自2010年9月～2011年7月間神經內科住院的缺血性腦卒中患者90例，其中伴發OSAS患者40例，平均年齡61.08±11.76歲;無 OSAS的患者50例，平均年齡63.42±10.89歲。所有缺血性腦卒中患者的確診需符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議標準［1］;OSAS的診斷標準參照2002年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組制定的OSAS診治指南(草案)［2］。排除NIHSS評分＞30分的嚴重神經功能受損者;嚴重的頜面畸形者以及正在服用影響睡眠的藥物，可能影響睡眠呼吸監測結果者。

1.2 研究方法 列入觀察的指標包括吸煙史、既往疾病史、NIHSS評分;所有病例進行多導睡眠監測儀(polysomnography，PSG)檢測，計算睡眠相關指標呼吸暫停-低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)和夜間最低動脈血氧飽和度(minimal arterial oxygen saturation，SaO2min)。全部病例于入院24h內抽血檢查hs-CRP、LDL-C、Fib以及頸動脈內-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)和頸動脈斑塊性質。

1.3 統計學方法 用SPSS17.0軟件進行統計分析，危險度估計值以比值及95%可信區間表示。進行多因素非條件Logistic回歸模型分析，選取P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 伴發 OSAS的缺血性腦卒中患者中有35例(87.5%)有高血壓病史，8例(20%)有糖尿病病史，22例(55%)有吸煙史;無OSAS的缺血性腦卒中患者中45例(90%)存在高血壓病史，11例(22%)有糖尿病史，10例(20%)有吸煙史。兩組患者在高血壓、糖尿病病史上不存在統計學差異(P＞0.05)，而在吸煙史存在統計學差異(P＜0.01。入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2min、NIHSS 評分比較詳(見表1)。

2.2 頸動脈超聲檢查結果 伴發OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈 IMT為1.49±0.72mm，其中21例(52.5%)檢出穩定性斑塊的病例;17例(42.5%)檢出不穩定斑塊;2例(5%)不存在動脈粥樣硬化斑塊。無OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈IMT為0.73±0.50mm，其中26例(52%)檢出穩定性斑塊的病例;4例(8%)檢出不穩定斑塊的病例;20例(40%)未發現頸動脈粥樣硬化斑塊。兩組的IMT比較有顯著統計學差異(P＜0.01)。

2.3 各觀察指標間相關性分析 對所有研究病例的觀察指標進行多元相關分析結果顯示:與頸動脈IMT呈正相關的指標有 hs-CRP(P ＜0.01)、LDL-C(P ＜0.01)、Fib(P ＜0.05)、NIHSS 評分(P ＜0.01);SaO2min 與 hs-CRP、LDL-C、Fib、NIHSS評分呈顯著負相關(P＜0.01);NIHSS評分值與頸動脈IMT呈顯著正相關(P＜0.01)。具體相關系數(見表2)。

表1 入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2 min、NIHSS 評分

3 討論

大量研究［3，4］表明OSAS是可以獨立導致缺血性腦卒中的危險因素，且明顯影響患者的預后。目前認為因OSAS明顯的低氧血癥和高碳酸血癥導致的炎癥反應、動脈粥樣硬化形成、內皮功能障礙、高凝狀態等可能是OSAS導致缺血性腦卒中的重要機制。

3.1 炎癥反應 hs-CRP是炎癥反應的最敏感標志物之一，可以提示炎癥反應并反映動脈內膜慢性炎癥的活性。本研究發現伴發OSAS的缺血性腦卒中患者hs-CRP水平較無OSAS的缺血性腦卒中患者的明顯增高，差異有顯著的統計學意義(P＜0.01);而且SaO2min與hs-CRP呈顯著負相關(P＜0.01)，說明 OSAS患者 SaO2min越低，血 hs-CRP水平越高。OSAS患者夜間睡眠時存在慢性間歇性低氧，可產生類似缺血-再灌注的損傷，可以誘導多種炎癥因子釋放，如TNF-α、IL-1、IL-8、MCP-1、ICAM-1 等，進而誘導肝細胞產生大量hs-CRP［5，6］。進入粥樣硬化斑塊后，hs-CRP可促進斑塊內巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，從而加速和加劇動脈粥樣硬化。hs-CRP在動脈粥樣硬化的發展過程中有直接促進作用，同時在斑塊進展和失穩定中也扮演了重要的角色。若OSAS患者的呼吸暫停不能解除，hs-CRP會持續升高，炎癥反應將持續存在并加劇動脈粥樣硬化。

表2 各研究指標間的相關系數

3.2 高凝狀態 OSAS患者在慢性間歇性低氧及炎癥反應刺激下，血漿Fib水平升高，血紅蛋白增高等血液成分改變可以使血液粘滯度顯著升高，從而容易導致血栓形成［7］。目前認為，Fib可以通過以下幾方面導致和加重缺血性腦梗死:(1)Fib在凝血酶的作用下轉變為纖維蛋白，后者沉積在動脈內膜，直接參與了或促進動脈粥樣硬化斑塊形成和進展;(2)Fib是促進血小板聚集的重要物質，而血小板聚集在血液凝集和血栓形成中有重要作用;(3)Fib可以使血液黏度升高，導致組織器官血流量緩慢，容易促進血栓形成。本研究發現，Fib水平與頸動脈 IMT呈正相關(r=0.231，P ＜0.05)，證明了 Fib水平與頸動脈粥樣硬化過程的聯系。而且AHI值與Fib水平也呈正相關(r=0.367，P ＜0.05)，說明 Fib水平在一定程度上是可以反映OSAS的嚴重程度。但未能證實Fib與神經功能缺損程度的因果關系，可能與樣本量過小有關。

3.3 頸動脈粥樣硬化形成 缺血性腦卒中的一個重要危險因素是動脈粥樣硬化，而頸動脈IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期表現，因此頸動脈IMT的超聲檢測可用作判斷全身性動脈粥樣硬化的一個指標。Altin R等人［8］的研究指出OSAS患者對頸動脈粥樣硬化進展具有推動作用。該研究指出隨著OSAS的嚴重度升級，受累的頸動脈增多，檢出頸動脈IMT明顯增厚以及斑塊增多。本研究也證實伴發OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈IMT為1.49±0.72mm，而對照組為0.73±0.50mm。兩組的 IMT比較有顯著統計學差異，P＜0.01;并且頸動脈IMT隨著OSAS嚴重程度呈增加趨勢。同時頸動脈超聲也發現伴發OSAS的缺血性腦卒中患者中95%有頸動脈斑塊，其中42.5%為不穩定斑塊;而對照組僅60%檢出頸動脈斑塊，其中8%的病例為不穩定斑塊。OSAS導致動脈粥樣硬化的可能機制為:(1)夜間慢性間歇性低氧，使機體頻繁經歷缺氧-復氧-再灌注，促使ROS產生增多;而ROS可導致低密度脂蛋白膽固醇沉積在血管壁;(2)組織缺氧可致NO合成降低，NO抑制物數量增多而導致內皮損傷，這在OSAS患者中尤為明顯;(3)高同型半胱氨酸血癥，該因素與OSAS及腦卒中密切相關;(4)炎癥級聯反應將加劇動脈粥樣硬化過程。

總之，我們的研究證實了OSAS是導致缺血性腦卒中的獨立危險因素。OSAS的嚴重程度與低氧血癥、hs-CRP所反映的炎癥損傷、Fib所反映的凝血功能改變以及NIHSS評分值代表的缺血性腦卒中患者神經功能障礙程度呈正相關。炎癥反應、凝血異常及血液流變學等改變及其共同導致的動脈粥樣硬化可能是OSAS獨立導致缺血性腦卒中的機制。

［1］全國第四屆腦血管病學術會議標準(1995)［J］.中華神經科雜志，1996，29:376-381.

［2］中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸疾病學組.阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征診治指南(草案)［J］.中華結核和呼吸雜志，2002，5:195-198.

［3］Arzt M，Young T，Skatrud JB，et al.Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，172:1447-1451

［4］Minoguchi K，Yokoe T，Tazaki T，et al.Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea［J］.Am JRespir Crit Care Med，2005，172:625-630.

［5］Williams A，Scharf SM.Obstructive sleep apnea，cardiovascular disease，and inflammation-in NF-kappaB the key［J］.Sleep Breath，2007，11:69-76.

［6］Ryan S，Taylor CT，McNicholas WT.Systemic inflammation:a key factor in the pathogenesis of cardiovascular complications in obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Postgrad Med J，2009，85:693-698.

［7］Von Kanel R，Dimsdale JE.Haemostatic alterations in patients with obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease［J］.Chest，2003，124:1956-1967.

［8］Altin R，Ozdemir H，Mahmutyazicioglu K，et al.Evaluation of carotid artery wall thickness with high resolution sonography in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Clinical Ultrasound，2005，33:80-86.