老年男性惡性腫瘤患者高尿酸血癥危險因素分析

任麗麗 薛利軍 劉小北 冒曉蓓 耿建 王靜子 蘇全勝 褚曉源

大量研究表明血清尿酸(uric acid，UA)水平升高與脂代謝紊亂、糖尿病、高血壓等疾病關系密切，高UA 血癥已被認為是心肌梗死和卒中的獨立危險因素［1］。近期的一項前瞻性研究指出惡性腫瘤患者合并高UA 血癥預示死亡風險增加［2］。迄今，老年惡性腫瘤患者發(fā)生高UA 血癥相關風險因素的研究仍非常有限，惡性腫瘤轉(zhuǎn)移是否為該類患者出現(xiàn)高UA血癥的獨立危險因素仍不明確。本研究擬通過對老年男性惡性腫瘤患者血清UA 水平及血壓、血糖、血脂、腎功能及腫瘤轉(zhuǎn)移等因素相關關系的分析，初步探討影響老年男性惡性腫瘤患者血清UA 水平的危險因素，為臨床早期干預、改善患者生存率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 將2011 年1 月1 日至2012 年10 月1 日在我科住院的老年男性惡性腫瘤患者納入研究，年齡均≥80 歲，排除標準為合并原發(fā)性痛風、嚴重感染、惡病質(zhì)及檢測前2 周內(nèi)口服氫氯噻嗪、別嘌呤醇、苯溴馬隆等影響UA 代謝或排泌藥物。

1.2 方法 采血時間避開放化療期間，檢測前3 d 避免高脂、高蛋白飲食，禁酒，晚餐后禁食12 h。次日清晨空腹抽取靜脈血3.5 ml，采用膽固醇氧化酶測定總膽固醇(TC)，酶法測定三酰甘油(TG)、葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FBG)，尿酸紫外酶法檢測UA 濃度，試劑購自日本第一化學株式會社，檢測儀器為日立7600 全自動生化儀。血壓測定采用標準水銀血壓計，靜態(tài)取平臥位測量右上臂肱動脈血壓。測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。采用問卷調(diào)查方式記錄吸煙情況。

1.3 診斷標準 高UA 血癥為非同日2 次空腹血UA 水平(男)≥420 μmol/L;高血壓標準為收縮壓(SBP)≥140 mmHg 和(或)舒張壓(DBP)≥90 mm-Hg;高血脂標準為TC ≥5.18 mmol/L，TG ≥1.7 mmol/L;高血糖標準為FBG≥6.1 mmol/L。腎功能不全標準為肌酐(Scr)≥110 μmol/L，尿素氮(BUN)≥7.5 mmol/L;腫瘤轉(zhuǎn)移主要包括淋巴轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腎及腎上腺轉(zhuǎn)移，診斷采用CT、MRI 或PET-CT 確認。

1.4 統(tǒng)計學處理 計數(shù)資料采用百分率(%)表示，計量資料采用ˉx ±s 表示，組間計量資料的比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以吸煙狀況、BMI、SBP、DBP、TC、TG、FBG、Scr、BUN 及腫瘤轉(zhuǎn)移為協(xié)變量進行單因素logistic 回歸分析，選擇其中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，UA 水平為因變量，進行多變量logistic 逐步回歸分析。統(tǒng)計分析使用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者一般資料 共納入201 例患者，其中正常UA 組114 例，年齡81 ～87 歲;高UA 組87 例，年齡80 ～86 歲。2 組間平均年齡、原發(fā)惡性腫瘤比例均無顯著差異。見表1。

表1 2 組患者臨床資料比較

2.2 2 組間高UA 危險因素的比較 高UA 組主要危險因素的發(fā)生率較正常UA 組均有不同程度的升高，腎功能不全發(fā)生率增加144.7%(P ＜0.01)。見表2。2 組間各項危險因素平均水平差異的比較，僅SBP、TG 和腎功能(Scr、BUN)具有統(tǒng)計學意義，而吸煙狀況、BMI、DBP、FBG 和TC 均無統(tǒng)計學意義(表2、3)。

表2 2 組患者相關危險因素發(fā)生率比較(%)

表3 2 組患者相關危險因素水平比較(±s)

表3 2 組患者相關危險因素水平比較(±s)

注:與正常UA 組比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項目高UA 組(n=87)正常UA 組(n=114)吸煙(n，%)6(6.8)12(10.5%)BMI22.5 ±1.622.8 ±1.8 SBP(mmHg)145.5 ±12.8＊＊139.7 ±13.1 DBP(mmHg)88.8 ±11.878.9 ±9.1 FBG(mmol/L)6.6 ±2.86.0 ±1.7 TC(mmol/L)3.9 ±1.13.6 ±1.1 TG(mmol/L)1.9 ±0.9＊＊1.2 ±0.6 Scr(μmol/L)157.8 ±101.3＊＊94.2 ±16.4 BUN(mmol/L)13.9 ±7.9＊＊7.4 ±3.2

2.3 高UA 血癥的危險因素分析 以吸煙狀況、BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG、Scr、BUN、腫瘤轉(zhuǎn)移為協(xié)變量進行單因素logistic 回歸分析，結果SBP、TG、Scr、BUN均有非常顯著的相關性，而腫瘤轉(zhuǎn)移無顯著相關性。以高UA 血癥為因變量，進行多變量logistic 逐步回歸分析，最終與高UA 血癥有顯著相關關系的因素為SBP、TG 和BUN。見表4。

表4 logistic 多元回歸分析

3 討論

UA 為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排泄。UA生成增加或排泄減少均可導致高UA 血癥。我國人群中高UA 血癥的患病率并不低，并且有逐年升高的趨勢，近期的一項調(diào)查顯示總體患病率為4.9%，而老年人的患病率接近12%，且老年人群患病率的性別差異不明顯［3］。關于高UA 血癥對腫瘤患者生存的影響，近期的一項前瞻性隊列研究共納入8 萬余例男性腫瘤患者，平均隨訪13.6 年。該研究發(fā)現(xiàn):(1)UA 水平＞6.71 mg/dl(398 μmol/L)是各種類型腫瘤死亡風險增加的獨立預測因素，存在顯著的濃度-效應關系;(2)UA 水平對腫瘤患者遠期(＞10 年)死亡風險的預測價值更大;(3)UA 對某些部位腫瘤特別是消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤死亡風險預測價值更大［4］。

本研究對老年惡性腫瘤患者這一特殊人群發(fā)生高UA 血癥的相關風險因素進行觀察。資料顯示，高UA組患者腎功能不全發(fā)生率接近80%，約為正常UA 組的2.5 倍，單因素logistic 回歸分析顯示高UA 血癥與BUN 和Scr 均有非常顯著的相關關系，提示腎功能減退、UA 排泄降低在老年患者高UA 血癥形成中具有突出作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，高UA 組較正常UA 組高血糖、高血脂的發(fā)生率均顯著增高，高UA 組SBP 和TG 水平均較正常UA 組顯著增高，多變量logistic 逐步回歸分析亦顯示高UA 血癥與SBP 和TG 水平均顯著相關。由于高血壓、高血脂和高血糖均為代謝綜合征的重要組分［5-7］，因此高UA 血癥與代謝綜合征的關系相當密切。首先是高血壓因素，一方面，老年人群高血壓發(fā)生率高，可＞30%［8-9］，其中主要為SBP 升高。長期血壓升高引起腎動脈硬化，腎血管阻力增加，有效血流量減少及腎小管損傷，從而影響腎臟排泄UA 功能［10］。已知高鹽飲食會誘發(fā)高血壓，而UA 和鈉存在共同的轉(zhuǎn)運機制，最近的研究指出增加1g 鈉鹽的攝入相應升高UA 水平1.2 μmol/L［11］。其次為血脂異常因素，TG 代謝過程可間接影響UA 水平，高TG 水平降解生成的游離脂肪酸再酯化進入其他組織的過程增加了ATP 的利用，導致UA 生成增加。關于UA 與血脂的關系，新近的研究提出高UA 水平與升高的TG/高密度脂蛋白比值的相關關系不依賴于代謝綜合征［12］。最后是高血糖因素，糖尿病與高UA 血癥關系極為密切。由于糖酵解關鍵酶3-磷酸甘油醛脫氫酶受胰島素調(diào)控，糖尿病時該酶活性下降，導致糖酵解中間產(chǎn)物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)移，使UA 生成增多。反之，UA 升高時3-磷酸甘油醛脫氫酶活性降低，糖基化終末產(chǎn)物大量形成，促發(fā)胰島素抵抗及血管內(nèi)皮損傷，最終誘發(fā)糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生。但本研究中2 組間空腹血糖水平差異無統(tǒng)計學意義，logistic 回歸分析高UA 血癥與FBG 亦無顯著相關性。分析內(nèi)在原因一方面為本研究僅比較了2 組FBG 水平，未進行餐后血糖的比較，但老年人糖耐量減低更普遍;另一方面在于糖尿病對UA 的生成和清除均有影響，胰島素抵抗時UA清除明顯減少，Causevic 等［13］提出2 型糖尿病患者UA 的尿液/血清比值與血糖關系呈負性相關，但本研究并未同步測定尿液UA 水平。

本研究中高UA 組腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率較正常UA 組增加近50%，但logistic 回歸分析未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移與高UA 血癥有顯著相關關系。推測其原因為惡性腫瘤導致的高UA 血癥主要與腫瘤溶解有關，而腫瘤溶解度危險因素包括瘤體體積、腫瘤細胞溶解易感性以及患者內(nèi)環(huán)境等［14］，發(fā)生腫瘤溶解風險較高的為血液系統(tǒng)腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤及急性白血病［15］。本研究納入的惡性腫瘤主要來源為呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，且抽血時間避開了放化療期間。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)老年男性惡性腫瘤患者高UA血癥主要與合并腎功能不全、高血壓和高血脂有關，而與腫瘤轉(zhuǎn)移關系不大。由于高UA 血癥經(jīng)積極的醫(yī)學干預可有效控制，因此，對于老年惡性腫瘤患者，有效控制血壓、血脂水平，避免使用腎毒性藥物保護腎功能對于改善患者預后具有積極意義。

［1］ Bos MJ，Koudstaal PJ，Hofman A，et al.Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke:the Rotterdam Study［J］. Stroke，2006，37(6):1503-1507.

［2］ Shin HS，Lee HR，Lee DC，et al.Uric acid as a prognostic factor for survival time:a prospective cohort study of terminally ill cancer patients［J］. J Pain Symptom Manage，2006，31(6):493-501.

［3］ 劉志連，范文娟，王淑霞，等. 成年體檢人群中高尿酸血癥患病率及相關危險因素調(diào)查研究［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14(7):2284-2286.

［4］ Strasak AM，Rapp K，Hilbe W，et al. Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort［J］. Cancer Causes Control，2007，18(9):1021-1029.

［5］ 中華醫(yī)學會糖尿病學分會代謝綜合征研究協(xié)作組. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會關于代謝綜合征的建議［J］. 中華糖尿病雜志，2004，12(3):156-161.

［6］ 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合會. 中國成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(5):1.

［7］ Huang PL. A comprehensive definition for metabolic syndrome disease［J］. Dis Model Mech，2009，2 (5/6):231-237.

［8］ 劉文斌.社區(qū)老年人高血壓流行病學調(diào)查［J］.中國全科醫(yī)學，2011，14(1c):300-302.

［9］ 王立珍，李瑞蕊. 社區(qū)老年人高尿酸血癥與高血壓的關聯(lián)研究［J］. 實用老年醫(yī)學，2010，24(6):493-495.

［10］ Eckel RH，Grundy SM，Zimmet PZ. The metabolic syndrome［J］. Lancet，2005，365(9468):1418-1428.

［11］Forman JP，Scheven L，de Jong PE，et al. Association between sodium intake and change in uric acid，urine albumin excretion，and the risk of developing hypertension［J］. Circulation，2012，125(25):3108-3116.

［12］Keenan T，Blaha MJ，Nasir K，et al. Relation of uric acid to serum levels of high-sensitivity C-reactive protein，triglycerides，and high-density lipoprotein cholesterol and to hepatic steatosis［J］.Am J Cardiol，2012，110(12):1787-1792.

［13］Causevic A，Semiz S，Macic DA. Relevance of uric acid in progression of type 2 diabetes mellitus［J］. Bosn J Basic Med Sci，2010，10(1):54-59.

［14］Howard SC，Jones DP，Pui CH. The tumor lysis syndrome［J］. N Engl J Med，2011，364(1a):1844-1854.

［15］Cairo MS，Coiffier B，Reiter A，et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumor lysis syndrome(TLS)in adults and children with malignant diseases:an expert TLS panel consensus［J］. Br J Haematol，2010，149(4):578-586.