乙酰半胱氨酸片溶解黏痰和祛痰的療效及安全性

潘江 范惠君

乙酰半胱氨酸化學(xué)名為N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)，為黏液溶解類藥物，具有較強(qiáng)的黏液溶解作用［1］。其分子中所含的巰基能使痰液中糖蛋白多肽鏈的雙硫鍵斷裂，從而使痰液的黏稠度降低，并使痰液化而易于咳出。2008 年9 月至2009 年10 月，我們對(duì)患有呼吸系統(tǒng)疾病伴咳痰癥狀的患者進(jìn)行臨床研究，旨在評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)新藥NAC 片的療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇因呼吸系統(tǒng)疾病伴咯痰癥狀入住我院呼吸科的患者68 例，男34 例，女34 例，包括急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張癥、肺炎、肺膿腫等。入選標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)病符合上述疾病診斷且近3 d 未用過(guò)祛痰藥或其他祛痰藥無(wú)效，有咯痰癥狀，痰液黏稠，痰液性質(zhì)評(píng)分≥2 分。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)本品或本類藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，并發(fā)嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病，或腫瘤、艾滋病、嚴(yán)重創(chuàng)傷，有長(zhǎng)期酗酒或藥物濫用史，妊娠或哺乳期婦女，使用抗膽堿能藥物，精神或法律上的殘疾患者，或在本研究之前3 月內(nèi)參加過(guò)另一種藥物的臨床研究以及主管醫(yī)師認(rèn)為不適于用本藥者。受試者入選前簽署書面知情同意。68 例患者采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照方法，按病種分層并隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組。

1.2 給藥方法 試驗(yàn)組服用國(guó)產(chǎn)NAC 片，每次1 粒，每粒200 mg，3 次/d，并同時(shí)服用不含有效成分羧甲司坦的空白片，每次2 片，3 次/d。對(duì)照組口服羧甲司坦片，每次2 片，每片250 mg，3 次/d，并同時(shí)服用不含有效成分NAC 的空白片，每次1 粒，3 次/d。2 組療程均為7 d。患者治療期間可使用規(guī)定的口服或靜脈注射用抗菌藥包括左氧氟沙星、頭孢呋辛、頭孢哌酮/舒巴坦或阿奇霉素。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療中每天、治療結(jié)束后第1 天詳細(xì)觀察并記錄受試者痰液性質(zhì)、痰量及咳嗽、咯痰難易程度等情況。治療前、治療結(jié)束后第1天各檢查血、尿常規(guī)，肝腎功能和心電圖1 次。治療過(guò)程中每天觀察患者有關(guān)不良反應(yīng)。

1.4 臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

(1)痰液性質(zhì)。0 分:無(wú)痰;1 分:白色稀薄;2 分:白色黏稠;3 分:黃色黏稠。

(2)痰量。0 分:無(wú)痰:1 分:晝夜咯痰≤50 ml;2分:晝夜咯痰≤100 ml;3 分:晝夜咯痰＞100 ml。

(3)咳嗽。0 分:無(wú)咳嗽;1 分:間斷咳嗽，不影響正常生活和工作;2 分:介于輕度及重度咳嗽之間;3分:晝夜咳嗽頻繁或陣咳，影響工作和睡眠。

(4)咳痰難易程度。0 分:無(wú)痰;1 分:易咯出;2分:較難咯出;3 分:難以咯出。

(5)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)定。輕度:痰液性質(zhì)、痰量、咳嗽、咯痰難易程度累積評(píng)分2 ～4 分;中度:累積評(píng)分5 ～8 分;重度:累積評(píng)分＞8 分。

1.5 療效和安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)痰液性質(zhì)、痰量、咳痰難易程度、咳嗽4 項(xiàng)臨床癥狀累積評(píng)分的變化情況判斷。改善率(%)=(治療前總計(jì)分－治療后總計(jì)分)/治療前總計(jì)分× 100%。臨床控制:改善率≥85%;顯效:改善率60% ～84%;好轉(zhuǎn):改善率30% ～59%;無(wú)效:改善率＜30%。臨床控制和顯效合計(jì)為有效，計(jì)算有效率。不良反應(yīng)按與治療藥物肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)等5 級(jí)評(píng)定，前3 者計(jì)為不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。療效比較進(jìn)行意向性分析(ITT)和符合方案集分析(PP)。計(jì)量資料采用配對(duì)t 檢驗(yàn)和方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般臨床資料比較 本試驗(yàn)共入選68 例患者，試驗(yàn)組與對(duì)照組各34 例，有5 例因不符合入選條件而剔除(2 例高血壓、3 例肝功能異常)，其余均完成整個(gè)臨床研究。試驗(yàn)組和對(duì)照組各34 例可進(jìn)行ITT分析;可進(jìn)行PP 分析的試驗(yàn)組33 例，對(duì)照組30 例;試驗(yàn)組和對(duì)照組各34 例可進(jìn)行安全性分析。見(jiàn)表1。

表1 2 組一般臨床資料比較(n=34)

2.2 臨床療效比較 臨床綜合療效ITT 分析顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床控制率分別為54.17%和41.67%，有效率分別為58.33%和75.00%;PP 分析試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床控制率分別為52.17%和40.00%，有效率分別為56.51%和75.00%，2 組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組不良反應(yīng)分別為消化不良、惡心各1 例。對(duì)照組惡心1 例。不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.88%和2.94%，2 組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。2 組患者不良反應(yīng)均為輕或中度，停藥后均恢復(fù)正常。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥后除白細(xì)胞(WBC)下降至正常范圍外(P ＜0.05)(部分白細(xì)胞升高病例在使用抗生素控制感染以后下降)，血紅蛋白(HB)、血小板(Pt)、肝腎功能主要指標(biāo)［總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)］均無(wú)異常改變。2 組用藥前后尿液常規(guī)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2 組患者用藥后各癥狀療效分析

表3 2 組用藥前后血象、肝腎功能主要指標(biāo)的比較(±s)

表3 2 組用藥前后血象、肝腎功能主要指標(biāo)的比較(±s)

注:與用藥前比較，* P ＜0.05

指標(biāo)試驗(yàn)組用藥前(n=34)用藥后(n=33)對(duì)照組用藥前(n=34)用藥后(n=30)WBC(×109/L)8.9 ±4.66.6 ±2.0*8.6 ±2.46.6 ±2.0*HB(g/L)129.5 ±25.4131.2 ±17.7134.2 ±17.3133.0 ±16.9 Pt(×109/L)161.2 ±74.1167.8 ±82.4160.4 ±64.5159.8 ±57.7 TBil(μmol/L)13.4 ±7.412.3 ±5.412.5 ±6.213.2 ±5.7 ALT(U/L)25.1 ±15.724.7 ±12.825.1 ±15.326.2 ±17.1 Cr(μmol/L)86.6 ±30.080.9 ±25.483.7 ±26.882.7 ±27.5 BUN(mmol/L)5.4 ±2.05.4 ±1.65.8 ±2.35.7 ±1.7

3 討論

NAC 為黏液溶解類藥物，具有較強(qiáng)的黏液溶解作用。其分子中所含的巰基可使痰液中黏蛋白的二硫鍵(S-S)斷裂，破壞痰液的三維結(jié)構(gòu)，利于痰液水解及排出，可通過(guò)刺激氣道黏液腺分泌黏蛋白，增加漿液層的厚度，促進(jìn)痰液的稀釋排出，還可加強(qiáng)氣道纖毛的擺動(dòng)及清除能力，刺激胃-肺迷走神經(jīng)反射，促進(jìn)痰液排出［1］。該藥還能使膿性痰液中的DNA 纖維斷裂，因此不僅能溶解白色黏痰，也能溶解膿性痰。現(xiàn)已證實(shí)，除祛痰作用外，NAC 還具有較強(qiáng)的抗炎和抗氧化作用，具有減輕肺功能損害和臨床癥狀的作用［2］。NAC 分子結(jié)構(gòu)中還有半胱氨酸可促進(jìn)谷胱甘肽(GSH)生物合成。人體中內(nèi)源性GSH 氧化還原系統(tǒng)是抗氧化防御系統(tǒng)中的重要組成部分，GSH 可通過(guò)游離的巰基基團(tuán)而維持蛋白巰基的功能狀態(tài)和細(xì)胞內(nèi)氧化還原的正常比例。口服NAC 后，其會(huì)在腸道及肝臟內(nèi)降解為半胱氨酸，引起半胱氨酸和GSH 在血液中濃度的增加，并降低炎癥細(xì)胞自由基的產(chǎn)生及炎癥細(xì)胞的活性，NAC 具有抗氧化的特性，是一種效果顯著的抗氧化劑［3］;NAC 具有抑制肺部炎癥的作用，其通過(guò)抑制TNF-κB 和NF-κB 的活性，阻斷炎前性細(xì)胞因子的啟動(dòng)及參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的釋放，通過(guò)抑制HO對(duì)肺泡上皮細(xì)胞IL-8 的調(diào)控，減少IL-8 的產(chǎn)生與表達(dá)，從而抑制了中性粒細(xì)胞的聚集，并且NAC 減少了中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對(duì)肺的損傷［4］;NAC 可抑制氣道上皮增厚及重構(gòu)，NAC 通過(guò)參與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-B)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，可影響蛋白合成酶的活化和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的轉(zhuǎn)錄等環(huán)節(jié)，降低MMP 對(duì)氣道組織的破壞與降解，減少氣道細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)［5］。臨床應(yīng)用上，NAC 具有明確的黏痰溶解和祛痰功效［6-7］，可使患者咳嗽及痰量顯著減少，增強(qiáng)抗生素療效。對(duì)膿性和非膿性痰都有效果，而對(duì)氣管黏膜無(wú)刺激。此外，NAC 是含巰基的體內(nèi)氧自由基清除劑，富集于細(xì)胞環(huán)境中，不僅能干擾自由基生成，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性，而且能提高細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽生物合成，具有抗細(xì)胞毒作用，保護(hù)機(jī)體組織免受各種內(nèi)源性或外源性氧化損傷［8］。長(zhǎng)期服用NAC 的COPD患者再住院風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，且風(fēng)險(xiǎn)降低程度與服用的NAC 劑量呈正相關(guān)［9］。由此可見(jiàn)，NAC 作為一種具有抗氧化作用的祛痰藥，具有其他祛痰藥(如羧甲司坦片等)所不具備的優(yōu)勢(shì)，在臨床應(yīng)用日益廣泛。NAC以往多制成粉劑，用于噴霧吸入或氣管內(nèi)滴入，但現(xiàn)己制成片劑用于口服效果良好。

羧甲司坦片同為黏痰調(diào)節(jié)劑，可影響支氣管腺體的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白的分泌增加，高黏度的巖藻黏蛋白的產(chǎn)生減少，因而使痰液黏滯性降低，易于咯出。本研究采用羧甲司坦片作為對(duì)照藥物，采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)國(guó)產(chǎn)NAC 片在黏痰溶解與祛痰療效和安全性方面進(jìn)行臨床研究。結(jié)果顯示，受試者依從性較好，2 組患者在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、疾病組成及嚴(yán)重程度等方面均具有可比性。研究顯示，試驗(yàn)藥物國(guó)產(chǎn)NAC 片治療急慢性呼吸道疾病的臨床控制率和有效率與對(duì)照藥物羧甲司坦片比較，差異無(wú)顯著性。

此外，國(guó)產(chǎn)NAC 片不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為惡心和消化不良，均為輕至中度，患者癥狀輕微，可以耐受，且停藥即逝，其發(fā)生率與對(duì)照藥物比較差異無(wú)顯著性。由此可見(jiàn)，國(guó)產(chǎn)NAC 片在黏痰溶解和祛痰的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照藥物羧甲司坦片相似。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。

總之，本研究結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)NAC 片用于溶解黏痰和祛痰安全有效，患者依從性良好，值得臨床推廣使用。

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