西洛他唑對老年急性冠脈綜合征患者血清炎性細胞因子及血脂代謝的影響

劉永升 魏梅 劉會英 岳媛媛 王樂 張慧敏 劉麗

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是我國老年人群常見疾病且死亡率高［1］，其基礎病變是動脈粥樣硬化(AS)，實質是血管內皮細胞的一系列炎性和纖維增生反應。血管斑塊內的炎性反應可以導致斑塊表面纖維帽變薄，最終導致斑塊破裂及血栓形成，從而發生急性冠脈事件。白介素-1β(IL-1β)、超敏C 反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)均為人體內的炎性介質，在粥樣斑塊形成這一炎性反應過程中有著重要的作用［2］。

西洛他唑是目前臨床上一種較新的抗血小板聚集藥物，為選擇性的環磷酸腺苷磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑。國外研究發現給予冠心病患者應用西洛他唑可通過增加血小板﹑內皮及平滑肌細胞內cAMP 的濃度，起到良好地抗血小板聚集﹑舒張周圍血管的作用［3-4］，具有改善內皮功能、抗平滑肌細胞增生及抑制新生血管病變等作用［5-6］，對冠脈AS 的治療有著積極的意義，但目前國內外對于老年人群應用西洛他唑的研究較少。本文通過觀察西洛他唑對老年ACS 患者IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平及血脂的影響，對炎癥的消除和控制、對血管內皮的作用機制以及穩定斑塊的效用進行探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇老年ACS 患者60 例，均為我院2011 年1 ～6 月住院患者，所選對象均為因個人原因不同意行介入治療患者。ST 段抬高性心肌梗死(STsegment elevation myocardial infarction，STEMD)和非ST 段抬高性心肌梗死(NSTEMD)的診斷標準根據世界衛生組織的建議為:＞30 min 持續胸痛，并且具有典型心電圖變化，心肌酶譜動態改變較為顯著。不穩定型心絞痛(UAP)的診斷標準為:患者最近48 h 內至少有1 次自發性心絞痛或靜息痛，疼痛發作時，通過對心電圖進行觀察可以看到暫時性連續＞2 個導聯ST 段缺血性壓低＞0.1 mV 或ST 段抬高＞0.3 mV 的出現，癥狀緩解之后能夠迅速恢復或接近正常，心肌酶測試指標正常。所有參與試驗的患者排除感染、結核、肝腎疾病、血小板減少等抗凝抗血小板治療禁忌證，且2 周內未用降脂藥物。

1.2 分組 以入院先后順序隨機進行分組，分為基本治療組和西洛他唑組，其中基本治療組30 例，男21例，女9 例，年齡66 ～72 歲，平均(69.68 ±1.44)歲。根據患者病情給予常規藥物治療，并給予阿托伐他汀口服治療;西洛他唑組30 例，男20 例，女10 例，年齡65 ～74 歲，平均(69.65 ±1.58)歲。選用藥物除基本治療組所用藥物外還增加西洛他唑口服治療。同時選取同期正常健康體檢者30 例組成健康對照組，男20例，女10 例，年齡65 ～74 歲，平均(69.70 ±1.32)歲。3 組之間基本情況無顯著差異，具有較高的可比性，具體見表1。

表1 3 組臨床資料(n=30)

1.3 方法

1.3.1 治療:基本治療組選用藥物為阿司匹林、低分子肝素、阿托伐他汀、硝酸酯類、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物及其他視患者具體情況采取的降壓藥物。其中阿司匹林3 d 內口服300 mg，服用次數為每日1 次，3 d 后降為100 mg，服用次數為每日1 次;低分子肝素為皮下注射方式，連續注射7 ～10 d。阿托伐他汀服用次數為每天晚上服用20 mg;西洛他唑組則在基本治療組用藥基礎上增加西洛他唑，每日2 次服用，每次50 mg，服用時間為6 周。

1.3.2 檢測指標:參與試驗患者在胸痛或心肌梗死癥狀出現后，次日清晨在空腹狀態下進行第1 次抽血，抽取靜脈血5 ml，在用藥治療6 周之后，再次進行清晨空腹狀態抽取靜脈血5 ml。血樣放置于室溫狀態下30 min，并在4 ℃、2000 r/min 離心10 min，取血清5 ml，在－30 ℃環境下保存，等待檢測。采用酶聯免疫吸附劑測定法(ELISA)來測定IL-1β 以及MMP-9 的水平，采用速率散射比濁法測定hs-CRP。采用常規辦法對血脂進行及時檢測。用藥期間觀察檢測患者有無出血傾向并監測凝血功能。

1.3.3 統計學方法:采用SPSS 11.5 統計軟件進行統計處理，實驗數據以±s 表示，治療前后比較用配對t檢驗，觀察藥物療效用獨立樣本t 檢驗。以P ＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平變化比較 治療前基本治療組和西洛他唑組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平和正常對照組相比，均顯著升高(P ＜0.05)，但基本治療組和西洛他唑組之間相比較差別無統計學意義(P ＞0.05)。通過治療之后，基本治療組和西洛他唑組3 項指標均顯著下降(P ＜0.05)。與基本治療組比較，西洛他唑組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平更低(P ＜0.05)。見表2。

2.2 血脂變化情況 治療前基本治療組和西洛他唑組在血脂檢測方面差別無統計學意義(P ＞0.05)，但2組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和正常對照組相關指標相比均明顯升高(P ＜0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和正常對照組相比明顯降低(P ＜0.05)。治療后基本治療組TG、HDL-C 水平變化不明顯，TC、LDL-C 水平顯著降低(P ＜0.05);西洛他唑組治療后TG、TC、LDL-C 水平均降低，HDL-C 顯著升高(P ＜0.05)，與基本治療組比較，均有顯著改善(P ＜0.05)。見表3。

表2 各組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比較(±s，n=30)

表2 各組IL-1β、hs-CRP、MMP-9 水平比較(±s，n=30)

注:與對照組比較，* P ＜0.05;與治療前比較，▲P ＜0.05;與基本治療組比較，△P ＜0.05

基本治療組西洛他唑組指標對照組治療前治療后治療前治療后IL-1β(pg/ml)28.47 ±4.55*23.28 ±4.07▲27.88 ±5.36*18.46 ±2.75▲△11.02 ±2.13 hs-CRP(mg/L)4.42 ±0.68*3.24 ±1.14▲4.55 ±0.53*2.37 ±1.58▲△2.08 ±0.26 MMP-9(ng/ml)181.59 ±7.01*163.62 ±9.66▲178.76 ±8.10*141.89 ±9.81▲△82.50 ±6.68

表3 各組血脂水平比較(±s，mmol/L，n=30)

表3 各組血脂水平比較(±s，mmol/L，n=30)

注:與對照組比較，* P ＜0.05;與治療前比較，▲P ＜0.05;與基本治療組比較，△P ＜0.05

基本治療組西洛他唑組指標對照組用藥前用藥后用藥前用藥后TG1.89 ±0.30*1.84 ±0.251.92 ±0.16*1.65 ±0.48▲△1.48 ±0.19 TC5.78 ±0.63*4.66 ±0.59▲5.69 ±0.79*4.38 ±0.67▲△4.26 ±0.45 LDL-C3.60 ±0.48*2.56 ±0.43▲3.43 ±0.62*2.24 ±0.51▲△2.12 ±0.37 HDL-C0.82 ±0.54*0.85 ±0.460.80 ±0.67*1.18 ±0.38▲△1.43 ±0.21

3 討論

AS 是一種炎癥反應，涉及到多種炎癥細胞和炎性因子，AS 患者的循環血液中炎性細胞因子水平明顯升高，細胞因子間通過合成分泌的相互調節、受體表達的相互調控、生物學效應的相互影響，從而形成復雜多變的細胞因子網絡，對炎癥過程產生影響［7］。炎性因子濃度的輕度升高都會導致心血管疾病發生危險性增加［8］。IL-1β 是人體重要的炎性細胞因子，在炎性反應的過程中有著重要的作用。CRP 同樣是人體內重要的炎性因子，由肝臟產生并分泌，它的表達受其他炎癥因子如IL-1β 的調控，在AS 的發生發展過程中同樣起著重要的作用，國內研究表明CRP 水平的高低對于AS 疾病的診斷及預后有著重要的意義［9］。本研究中發現ACS 患者IL-1β、hs-CRP 水平高于正常對照組，說明了IL-1β、hs-CRP 這樣的炎性因子是ACS 發生發展的影響因素。基本治療組患者和西洛他唑組患者通過治療后，IL-1β、hs-CRP 水平均出現顯著下降，其中西洛他唑組患者相關指標下降得更加明顯，這與西洛他唑增強抗血小板效應和穩定內皮的功能有很大的關系。

MMPs 是水解細胞外基質的蛋白裂解酶，其存在可以促進人體AS，增加粥樣斑塊的不穩定性，導致血小板聚集，從而使得人體的動脈硬化并使得病情逐漸惡化［10］。對血管系統的基質成分來說，最重要的MMPs 是MMP-9，其在細胞外基質重塑中具有重要作用［11］。Manginas 等［12］研究發現ACS 患者中MMP-9可導致斑塊纖維帽基質的降解，使得纖維帽受到持續削弱，斑塊則更加容易破裂，從而導致AS 病情加重，MMP-9 在ACS 的發病機制中起著重要作用。本次試驗中ACS 患者血漿MMP-9 水平高于正常對照組，與國外的研究結論是一致的，說明其是AS 發病過程中的重要因素。

經治療后常規治療組患者應用阿托伐他汀后TC、LDL-C 水平均可見明顯下降，但西洛他唑組在聯合應用西洛他唑后TC、LDL-C 下降較常規治療組更顯著，且TG 水平降低、HDL-C 水平升高，說明西洛他唑在聯合阿托伐他汀的情況下具有更好的調節脂代謝的作用，且治療期間未發生出血等嚴重不良反應，對于老年人群的ACS 的治療具有積極作用。

通過以上論述我們可以得知，西洛他唑對于血小板的聚集有著很好的抑制作用，能夠有效抑制血栓的形成，并防止因此可能出現的血管阻塞;同時西洛他唑還有擴張血管平滑肌，穩定血管內皮的功能，有效改善周圍血液循環的作用;對于炎癥的控制，血脂代謝的改善，也有一定的作用，綜上所述可見西洛他唑對老年ACS 患者的治療具有積極作用。

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