頸動脈內膜中層厚度在2型糖尿病診斷與治療中的價值

余 紅

(重慶市墊江縣人民醫院內分泌科，重慶 408300)

動脈粥樣硬化是外源性和內源性因素共同作用、逐步發展而形成的。目前，內源性因素中的遺傳性因素已經確認[1];外源性因素眾多，最重要的是慢性高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥誘導的氧化應激和病理性糖基化產物[2]。眾所周知，一氧化氮含量下降以及黏附分子和自由基濃度增加可加重內皮損傷，而胰島素抵抗可拮抗胰島素效應并促進動脈粥樣硬化病變進展[3]。內膜中層厚度(IMT)增加也是心血管疾病、頸動脈和外周動脈動脈粥樣硬化進展的重要預示指標[4]，且與年齡、性別、高血壓、高脂血癥、吸煙、肥胖、白細胞增多、C－反應蛋白、纖維蛋白原和同型半胱氨酸、肺炎衣原體、糖尿病和胰島素抵抗等指標之間存在強相關性[5]。此外，微血管并發癥甚至在臨床前階段(由于腎病致尿微量白蛋白)的微血管并發癥，既是動脈粥樣硬化進程的加速器，也是增加心血管疾病紊亂的危險因子[6]。超聲圖像提示，動脈粥樣硬化病變面積和體積的增加比IMT的緩慢增加更加迅速[7]，但其高并發癥率以及血管和代謝因素的影響需要評估2型糖尿病患者血管壁早期病變及其臨床意義。本研究旨在探討多普勒超聲檢查的頸動脈IMT與2型糖尿病患者性別、年齡和臨床特征之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇醫院2009年3月至2011年3月門診及住院2型糖尿病患者73例，作為研究組，年齡50～70歲，平均(63.6±7.5)歲;影響心血管疾病紊亂的危險因素不超過3項(心血管紊亂可以影響頸動脈IMT)，包括高血壓、吸煙、血脂異常。對照組為健康人群74例，平均(62.2±7.5)歲。本研究獲得了醫院倫理研究委員會同意并征得患者同意。根據病史和詢問，收集了2型糖尿病的以下幾個臨床特征:診斷為該病后的持續時間(以年為單位);抗糖尿病的治療方法(胰島素、口服降糖藥物或聯合胰島素和口服藥物);血糖控制狀況[以糖化血紅蛋白(HbA1c)水平來衡量];代謝綜合征的患病率(依據國際糖尿病聯合學會標準);大血管病變并發癥的患病率(缺血性心臟疾病，包括心肌梗死、外周動脈疾病、中風或短暫性缺血);微血管并發癥的患病率(視網膜病變、腎病、神經病變、糖尿病足)。同時，記錄動脈高壓、吸煙、肥胖和血脂異常的患病率。臨床檢查還包括心臟節律的頻率和節律、收縮壓、舒張壓、體重、體重指數(BMI)以及中央和/或外周神經系統損傷的跡象，包括糖尿病神經病變的特征。

1.2 IMT 檢測

頸動脈IMT采用高分辨率多普勒超聲儀測定(Esaote My－Lab60 apparatus)。測量方法:在頸總動脈距離分叉處10 mm(adk有動脈粥樣硬化則為20 mm)內，選取5個點，任意兩點相隔2～4 mm;在分叉段和有動脈粥樣硬化病變的地方選取3點;在頸內動脈處(ICA)，距離分叉10 mm內(若有動脈粥樣硬化，可以大于這個距離)選取3點定位。增厚的IMT與粥樣硬化斑塊之間的差異以曼海姆頸動脈內膜－中層共識來分析。記錄頸總動脈IMT的最大值、平均值和頸內動脈、頸總動脈分叉處IMT的平均值。

1.3 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件統計分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。因多數定量資料不成正態分布，故單因素分析采用非參數檢驗。兩組間比較采用Mann－Whitney U檢驗，三組間比較用Kruskal沃利斯檢驗。2×2列聯表的二分變量的單因素分析采用Fisher精確檢驗，3×2列聯表采用 χ2檢驗。對相關因子進行多元回歸分析。若為非有序變量，則采用ANCOVA檢驗該獨立變量的效應。若因變量可以作為一個二分變量則采用Logistic回歸分析。年齡和疾病的持續時間被認為是連續協變量。表格包括變量從模型中去除和沒有去除的 P值。在有序分類獨立變量的情況下，P值隨著“+”或“－”標志顯示非獨立和獨立變量之間的關系(“+”表示的獨立變量的值的增加值為因變量，反之亦然)。“+M”提示男性對因變量有重要效應。

2 結果

2.1 臨床基本資料

見表1。結果顯示，研究組性別和年齡與對照組無顯著性差異，肥胖、代謝綜合征、動脈高壓和心血管疾病的危險因素(大血管病變并發癥)在2型糖尿病中更流行(P均小于0.05)。檢查部位如出現巨大動脈粥樣硬化病變和病理性肥胖則不檢查IMT，其中研究組占 6.53%(29/444段)，對照組占 2.74%(12/438段)。測量數據完整性最高的是頸總動脈(兩組均為100%)，最低的是頸內動脈(研究組90%，對照組96%)。研究組IMT平均值和最大值均顯著高于對照組，見表2。結果提示，年齡和性別是糖尿病患者IMT增加的重要獨立預示指標，而不是血管危險因素。

2.2 IMT與各因素間的關系

血管病變并發癥:單因素分析提示，大血管病變并發癥與左右頸總動脈IMT存在顯著相關性。多元回歸分析表明，年齡與左右頸總動脈、右分叉IMT，男性與左側頸總動脈、左側分叉處、左側頸內動脈IMT，疾病持續時間與右側頸內動脈IMT存在著強相關性。在排除59～67歲的患者后，列出了單因素分析中減弱這種關聯性的因素，有一點例外的是，在年齡為59～67歲的患者中，右側頸總動脈IMT與大血管病變并發癥仍然有著顯著相關性(見表3和表4)。年齡在59和67之間的患者，大血管并發癥與右側頸總動脈平均 IMT[F(1，21)=7.51，P=0.01]和最大 IMT[F(1，21)=7.01，P=0.02]間存在顯著相關性，并發癥與較高的 IMT相關聯。但本研究中未發現IMT與糖尿病患者微血管并發癥間存在相關性。

糖化血紅蛋白濃度:在本研究中，沒有發現IMT與糖化血紅蛋白濃度相關性。但是，當排除代謝綜合征患者后，發現右頸總動脈分叉處IMT均值與糖化血紅蛋白濃度相關(Spearman秩相關系數，R=0.61，P=0.05)。

治療方法:抗糖尿病治療方法與右頸總動脈IMT均值、最大值和右頸內動脈IMT均值與這6段IMT最小值之差有相關性。

表2 兩組頸動脈IMT測定值(mm，)

表2 兩組頸動脈IMT測定值(mm，)

項目右頸總動脈最大值右頸總動脈均值右分叉均值右頸內動脈均值左頸總動脈最大值左頸總動脈均值左分叉均值左頸內動脈均值研究組(n=73)0.852 ± 0.2000.731 ± 0.1670.816 ± 0.2630.593 ± 0.2060.916 ± 0.2360.775 ± 0.1900.866 ± 0.2300.616 ± 0.218對照組(n=74)0.763 ± 0.1850.667 ± 0.1550.788 ± 0.2270.557 ± 0.1890.786 ± 0.1620.681 ± 0.1330.800 ± 0.2470.552 ± 0.167 P值0.0040.010.30.170.00040.00090.09

疾病持續時間:與右頸總動脈IMT均值、最大值和右頸內動脈IMT均值呈正相關。值得注意的是，口服降糖藥物的患者病程比單用胰島素治療或同時服用這兩種藥物的患者病程要短[(8.5 ±6.4)年對(14.4 ±9.0)年對(15.6 ±7.5)年，P=0.002]，而單用胰島素治療與同時服用這兩種藥物的患者病程沒有差異。再者，聯合治療患者IMT均值常出現在右頸內動脈，且通常更肥胖、體重指數更高而糖化血紅蛋白和低密度脂蛋白膽固醇濃度更低，并更常接受他汀類藥物治療(見表5)。

3 討論

糖尿病是動脈粥樣硬化的獨立危險因子，常導致心血管并發癥。糖耐量降低的患者特別是糖尿病患者，通常IMT增加[8]，甚至新發糖尿病患者也可發現頸動脈IMT增加，這表明這一異常發生于疾病的臨床表現之前[9]。糖尿病患者的IMT增加的主要危險因素包括肥胖、血脂異常、高胰島素血癥，這些均是構成胰島素抵抗綜合征構成的主要原因。

本研究中，發現糖尿病患者頸總動脈IMT高于對照組，尤其是左頸總動脈IMT，主要是因為兩側血管壁的生物力學和血流動力學差異造成的[10]。年齡和男性是糖尿病患者IMT的重要影響因子。但未發現IMT和已分析心血管危險因素之間存在相關性，雖然右頸動脈分叉IMT與心血管危險因素相關性P值接近顯著性差異，可能是因為年齡和糖尿病代謝異常的影響[11]。

本研究中還觀察到，IMT與糖尿病大血管并發癥的患病率之間存在相關性，即使排除年齡和性別的影響，該相關性在58～67歲的患者群中依然存在。而IMT與血管危險因子如缺血性心臟疾病和有癥狀的動脈粥樣硬化、中風等之間存在強相關性，這一點已被許多研究證實[12]。本研究結果證實，超聲檢查的IMT可作為預測2型糖尿病心并發血管疾病危險的指標。值得注意的是，本研究中的某些動脈IMT和血糖水平(以糖化血紅蛋白表示)之間存在相關性。

表3 研究組中大血管并發癥和小血管并發癥與患者年齡、性別和IMT單變量分析

表4 糖尿病臨床特點與IMT的多元回歸分析(P值見前表，為了有統計學意義，β值為給定值)

表5 單用胰島素和胰島素聯合口服降糖藥治療糖尿病患者的一般資料

ARIC和INVADE研究顯示，糖化血紅蛋白濃度是影響糖尿病患者IMT的一個獨立因子，也是心血管疾病的危險獨立因子[13]。ACCORD，ADVANCE，UKPDS，VADT 的研究發現，控制血糖可以更好地控制動脈粥樣硬化早期病變的進展，降低心血管疾病的危險[14]。即使在血糖控制(HbA1c為 5.8% ～6.4%)很好的患者，進一步完善改善血糖水平也可防止頸動脈IMT，而超聲檢查是一種監測這些病變進展很有價值的方法[15]。IMT取決于糖尿病的持續時間，而患者糖化血紅蛋白每增加1%時，則IMT可增加30%[16]。

在健康人群、新發糖尿病和多年糖尿病的患者中，頸動脈粥樣硬化在逐漸增加，這與糖尿病對頸動脈粥樣硬化病變的持續影響時間有關，甚至在臨床發病前，這些病變就已經存在[17]。

分析不同方案治療糖尿病可能產生的影響時，發現口服降糖藥物的患者IMT更小，但其病程較短，故再選擇病程相似的僅單服用胰島素與口服降糖藥物聯合胰島素的患者比較，結果表明，聯合治療的優勢僅在于右側頸內動脈IMT。大型前瞻性研究試驗認為，強化抗糖尿病治療可能會降低重型心血管并發癥的發生率[14]，這一觀點僅適合口服降糖藥物和胰島素治療的患者。EDIC顯示，在沒有其他心血管危險因子存在的青年患者(13～40歲)的中，并沒有發現積極治療與傳統治療時頸總動脈和頸內動脈IMT存在差異。胰島素強化治療可以降低任何心血管并發癥的危險(42%)，降低心肌梗死或卒中的危險(57%)，顯著降低微血管并發癥的危險[18]。

采用胰島素復方治療2型糖尿病比注射治療(每天4次)可更有效地控制血糖水平(糖化血紅蛋白)，但不能有效改善頸動脈IMT[19]。6個月的試驗觀察發現，強化聯合用藥(3種作用機制不同的口服藥物)可有效改善新發糖尿病患者(＜1年)頸動脈IMT[(0.88 ±0.26)mm 對(0.96 ±0.22)mm][20]。在本研究中，積極治療的患者常服用他汀類藥物調脂，但沒有發現IMT與血脂異常之間存在關聯。考慮他汀類藥物作用的多效性，應用也是必要的[21]。本研究結果表明，抗糖尿病的強化治療對頸內動脈的早期病變有積極作用，可間接降低血管疾病的危險。

值得注意的是，多數患者與糖尿病特征相關是右側的某段IMT，而年輕患者沒有這種左右側的差異[22]，但在隨后的進展中與左側的關聯性更大。然而，在65歲以上和有心血管疾病的患者中，這種差異又減少了[23]。這些特征提示，動脈粥樣硬化過程的主導力量是重塑血管壁的生物力學。筆者認為，頸動脈壁對血流流變學的順應性降低是過度反應和右側頸動脈異常的主要原因。已有報道，臨界性高血壓、單純收縮期高血壓患者右頸動脈IMT增加;右頸總動脈IMT也是穩定型缺血性心臟病患者急性冠脈事件的預測指標[24]。CARDIA研究結果表明，糖尿病、動脈性高血壓和吸煙對分叉處的IMT影響更大，而低密度脂蛋白濃度主要影響頸內動脈IMT[24]。

在CAPS的研究中，包括糖尿病在內的血管危險因素，與頸內動脈IMT的關聯性比頸總動脈IMT的關聯性更大[25]。這表明每側動脈在血液動力學、代謝和生物化學因素等方面的不同，導致其IMT不同，從而每側頸動脈的IMT的預示價值是不同的。

本研究證實，2型糖尿病超聲探測的IMT是頸動脈早期動脈粥樣硬化的敏感標志物，提示了右側頸內動脈和右側頸總動脈分叉處IMT的臨床價值。

頸動脈IMT與特定年齡段或有血管危險因素的糖尿病患者的血糖控制、大血管并發癥的相關性，以及頸動脈IMT與抗糖尿病治療方法之間的關系，可用于心血管疾病危險因素的評估，也可作為糖尿病最佳治療方案選擇的依據。

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