干擾素聯合高三尖杉酯堿治療真性紅細胞增多癥療效觀察

高國榮 任建平

干擾素聯合高三尖杉酯堿治療真性紅細胞增多癥療效觀察

高國榮 任建平

真性紅細胞增多癥；干擾素；高三尖杉酯堿

真性紅細胞增多癥（Polycythemia vera,PV）是一種造血干細胞克隆性疾病，屬骨髓增殖性疾病（Myelopr oliferative disease）[1]。其外周血總容量絕對增多，血液黏滯度增高，常伴白細胞和血小板計數升高，脾大。發病率不高，不正規治療可于1～2年內因血栓栓塞、出血等嚴重并發癥而導致死亡，部分患者可轉變為白血病。由于本病呈慢性過程，經濟花費較大，因此，選擇有效、安全、經濟的治療方案對PV患者至關重要，本研究對真性紅細胞增多癥應用干擾素聯合高三尖杉酯堿及單獨應用羥基脲兩種方法治療進行比較，現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2006年5月～2012年4月在我院就診的36例真性紅細胞增多癥患者，診斷及療效判定依據符合國內的標準[1]。36例患者均有皮膚黏膜紫紺、球結膜充血及臨床表現有不同程度的頭暈、乏力。真性紅細胞增多癥常合并有各種并發癥，其中并發高血壓10例，脾大9例，皮膚瘙癢4例，多發腔隙性腦梗死7例，下肢深靜脈血栓3例。全部患者隨機分為觀察組和對照組，每組各18例。觀察組中男10例，女8例，年齡40～84歲；對照組中男11例，女7例；年齡38～82歲；兩組患者的年齡、性別等資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對照組給予羥基脲，起始劑量25mg/kg?d，達到完全緩解后調整劑量至10mg/kg?d，維持用藥或進一步減量維持治療。觀察組患者給予高三尖杉酯堿1～2mg/d，加入5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，持續用藥7～14天，每月1次直到完全緩解（CR）后停用或進一步減量維持。同時聯合應用干擾素-α（IFN）起始劑量300×104 U /次，隔日1次。病情緩解后進一步減量維持，繼續應用IFN，達CR后調整IFN用量至（300～600）×104U/周維持治療。所有患者治療1個月內每周復查1次；1個月以后每月復查1次；6個月后每3個月復查1次。監測患者治療前、后紅細胞計數（RBC）、血紅蛋白量（HGB）、紅細胞比容（HCT）等血液學指標的變化。

1.3 統計學分析上述資料為計量資料，兩均數間比較采用通用的t檢驗，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效觀察觀察組及對照組治療前、后RBC、HGB、HCT比較，見表1。與同組治療前比較，P＜0.05，與對照組治療后比較，P＜0.05。

表1 兩組治療前、后血生化指標比較(±s)

表1 兩組治療前、后血生化指標比較(±s)

組別 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后RBC(×1012/L) HGB(%) HCT(%)觀察組(n=18) 6.89±1.51 4.07±1.67 189.00±18.23 127.00±12.78 68.23±0.51 45.89±2.71對照組(n=18) 7.01±1.47 4.23±1.78 182.00±19.01 131.00±15.13 66.34±1.01 42.78±3.09

2.2 近期療效觀察組18例，16例完全緩解，2例好轉，有效率l00.0%，完全緩解率88.9%。治療開始至完全緩解用藥時間平均32天（15～51天）。對照組18例，12例完全緩解，6例好轉，有效率l00.0%，完全緩解率66.7%。

2.3 遠期觀察患者隨訪l～6年共有12例，每例均有復發的情況。兩組所有復發病例應用同樣方案均能短期內完全緩解或明顯好轉。觀察組在以干擾素復發時間平均12.5個月（8～30個月）長于對照組7.9個月（2～15個月），P＜0.05。

2.4 不良反應觀察組11例在用藥初期有發熱、乏力、關節痛等感冒樣癥狀，經非甾體抗炎藥物對癥治療后可好轉，此后均可耐受。對照組5例出現輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應，對癥治療后能堅持用藥。由于兩組患者及時監測血象調整藥物劑量，均未出現骨髓抑制現象。

3 討論

真性紅細胞增多癥是造血干/祖細胞異常克隆性疾病，其骨髓造血細胞增殖失控，從而導致以紅細胞異常增多，也可伴有兩系或三系血細胞增多。由此引起血液瘀滯、血栓形成并有可能轉化為白血病[2]。因此本病治療的關鍵是選擇有效藥物抑制骨髓的惡性克隆，維持血細胞穩定在正常范圍，降低骨髓衰竭及轉變為白血病等遠期并發癥發生的危險性。

傳統治療方法有靜脈放血、紅細胞單采術、烷化劑等。靜脈放血后可使血小板和紅細胞反跳，對于老年及血栓史患者，可增加血栓形成的風險。對于羥基脲的治療，WeinfeId[3]報道，應用羥基脲患者致白血病作用發生率為10.5%，15例在維持治療期間出現未預料血小板增多（＞600×109/L），40%的患者發生血栓栓塞，4例最終死亡。Rain前瞻性臨床試驗的報道中，用羥基脲治療150例患者隨訪13年，其中繼發白血病風險為10%，19%出現副作用，其中半數因無法耐受而被迫停藥。烷化劑治療有致突變、繼發腫瘤發生，目前已很少使用。

高三尖杉酯堿屬細胞周期非特異性化療藥物，治療腫瘤的原理是抑制腫瘤細胞的DNA、蛋白質合成。其治療真性紅細胞增多癥機制是抑制骨髓紅細胞系的DNA合成，對造血干細胞有部分的殺滅、抑制作用。自從1984年呂聯煌最先創用高三尖杉酯堿治療真性紅細胞增多癥并獲得完全緩解率后[4]，本文結果再次證明高三尖杉酯堿對真性紅細胞增多癥治療的良好效果。真紅治療過程中易反復，在疾病復發后再使用原劑量高三尖杉酯堿，仍然能獲得再次緩解。如何進一步延長緩解期，提高生活質量是一個值得探討的問題。通過在本研究中體會，應用小劑量、長療程持續治療，可望延長其緩解期。

干擾素-α最早用于治療慢性粒細胞白血病，但體外實驗證明，IFN還可抑制骨髓紅細胞系的造血，并通過對巨核細胞系的作用，抑制骨髓成纖維細胞及膠原纖維形成[5]。有報道稱IFN還可抑制骨髓增殖性疾病惡性異常的克隆，減少真性紅細胞增多癥患者白血病的轉化風險，從而提高遠期療效[6]。約80%的患者應用干擾素后可獲得血液學反應，并能減少脾腫大，同時減輕瘙癢和其它癥狀。

本研究中，二者聯用，結果顯示，兩組患者的RBC、HGB、HCT較治療前明顯下降，且觀察組下降幅度較對照組更明顯（P＜0.05）。目前的研究已證實，90%真性紅細胞增多癥患者有JAK2V617F基因突變，在檢測到JAK2V617F基因突變的病例，應用高三尖杉酯堿治療緩解后，繼續予長期的干擾素維持治療后，大部分病例JAK2V617F基因轉為陰性[7]，患者的臨床緩解、遺傳學緩解率、生活質量均達到令人滿意的效果；本研究由于條件限制未能對JAK2V617F基因進行檢測，但干擾素聯合高三尖杉酯堿治療組的患者CR率達88.9%，且CR后繼續予干擾素維持治療可使緩解時間明顯延長，療效確切。

綜上，干擾素聯合高三尖杉酯堿治療真性紅細胞增多癥療效較單用羥基脲效果好，特別是干擾素能抑制異常克隆的造血祖細胞及骨髓成纖維細胞的增殖，減輕骨髓纖維化，并且可以提高患者生活質量，延長生存期，值得在基層醫院開展。

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R555+.1

A

1673-5846(2013)08-0079-02

山西省臨汾市人民醫院血液科，山西臨汾 041000