自身免疫性肝炎的診斷

張 璽綜述，張大志審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科，重慶 400010）

自身免疫性肝病（ALD）包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）、自身免疫性肝病重疊綜合征（AOS）。部分患者起病隱匿，進(jìn)展緩慢，發(fā)現(xiàn)癥狀時已進(jìn)展至肝硬化階段，失去了治療的最佳時機(jī)，已逐漸引起了肝病學(xué)界的高度重視。其中AIH及其重疊綜合征占ALD的主要部分，此種疾病在發(fā)現(xiàn)及診斷方面一直是學(xué)界難以把握的難題，本文對現(xiàn)今關(guān)于AIH的診斷進(jìn)行了綜述。

1 歷 史

ALD由Waldenstrom教授在1950年提出，他發(fā)現(xiàn)1例青年女性患者不僅有慢性肝炎表現(xiàn)，同時還合并有黃疸、高免疫球蛋白血癥和閉經(jīng)，最終出現(xiàn)肝硬化的情況［1］。此后相繼有作者報道一些不明原因的慢性肝炎患者同時合并有全身的自身免疫性疾病，而這些患者的ANA（抗核抗體）均呈陽性表現(xiàn)［1］。后此類疾病逐漸被大家認(rèn)識，經(jīng)多方學(xué)者和專家的共同鉆研，國際上成立了國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG），大家共同參與討論、研究此類疾病。IAIHG在1993年時提出了AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定：（1）肝炎病毒感染指標(biāo)陰性、無過度飲酒及肝損傷藥物服用史；（2）ANA、SMA陽性或LKM－1抗體滴度大于或等于1∶80；（3）γ－球蛋、IgG升高超過正常值1.5倍，IgG正常者可做出AIH除外的診斷；（4）ALT升高；（5）病理可見碎屑壞死或可伴小葉性肝炎；（6）無膽系病變，肉芽腫、鐵銅沉積癥等其他表現(xiàn)［2］。但是該標(biāo)準(zhǔn)在臨床應(yīng)用中遇到較多問題，該評分系統(tǒng)的特異度和敏感度都較低，容易與其他慢性肝病的診斷相混淆，考慮主要是由于許多慢性肝病的表現(xiàn)都具有自身免疫的特征。所以，在1999年IAIHG再次對上述診斷標(biāo)準(zhǔn)提出修訂，確定治療前大于15分、治療后大于17分則可確診為AIH，而治療前10～15分、治療后12～17分均為疑似AIH。這一評分系統(tǒng)較1993年版的詳盡、精準(zhǔn)，能客觀真實(shí)地記錄、反映患者病情和明確指導(dǎo)臨床工作。Alvarez等［3］對該評分系統(tǒng)進(jìn)行了多中心研究，結(jié)果表明1999年版的診斷系統(tǒng)敏感性為97%～100%，準(zhǔn)確性為89.8%，同時特異性也較高。該評分系統(tǒng)為臨床工作或科研工作均提供了良好的依據(jù)。但在臨床實(shí)踐工作中，不少作者認(rèn)為該評分系統(tǒng)也過于復(fù)雜、繁瑣，不便于臨床工作的開展，故在2008年IAIHG再次修訂并提出了簡化的評分系統(tǒng)（表1）［4］。該評分系統(tǒng)相對1999年版大大地減輕了臨床工作的負(fù)擔(dān)，雖然簡化的評分系統(tǒng)特異性和敏感性均較1999年版有所下降，但其可操作性仍為大量臨床工作者所接受。

對于重疊綜合征的情況，早在1976、1977年時由Geubel、Kloppel等報道過。在其發(fā)展過程中，許多學(xué)者認(rèn)為要至少滿足兩個疾病各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng)以上才考慮為重疊綜合征的可能［5］（表2）。此標(biāo)準(zhǔn)到現(xiàn)今仍較適用。后來有一項(xiàng)德國的研究，對20例確診為典型AIH和PBC的患者和20例考慮為PBC－AIH重疊綜合征的患者進(jìn)行對比，將重疊綜合征患者用生化學(xué)指標(biāo)或肝組織活檢的標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行診斷，最后總結(jié)出所有的重疊綜合征患者均可定性為PBC繼發(fā)AIH的情況［6］。但在2009年的歐洲肝病研究學(xué)會（EASL）年會上討論后認(rèn)為PBC的肝組織活檢如果滿足界面性肝炎的話則需考慮為PBCAIH重疊綜合征［7］。由此可見，對于重疊綜合征的診斷仍無一個完全統(tǒng)一、大樣本研究來支持的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表1 AIH簡化診斷評分系統(tǒng)

表2 AIH－PBC重疊綜合征診斷

2 現(xiàn) 狀

簡化的評分系統(tǒng)除了有明確的免疫學(xué)指標(biāo)和評分標(biāo)準(zhǔn)，其主要強(qiáng)調(diào)了肝組織活檢在確診AIH中的重要地位。即使所有的臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)指標(biāo)均明確指向AIH的診斷，如果缺乏肝組織活檢的支持仍不能確診為AIH。隨著科研工作的不斷發(fā)展，ALD的診斷不斷完善，但仍有許多問題尚待解決。簡化型評分系統(tǒng)的驗(yàn)證性研究正在多個國家進(jìn)行，如：意大利、希臘、日本、美國、英國［8］。其驗(yàn)證的結(jié)果提示該系統(tǒng)所指定的部分標(biāo)準(zhǔn)并不適用于所有人群。其中日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)臨床表現(xiàn)越具有典型特征在使用簡化評分時越有用；而希臘學(xué)者評估了一個慢性肝病的大樣本（n＝428），指出高特異性的簡化評分在排除自身免疫性肝炎方面更有價值。

在診斷AIH的過程中，除了肝組織活檢的重要性，免疫學(xué)指標(biāo)同樣是指導(dǎo)診斷思路的重要方向標(biāo)。在研究中還發(fā)現(xiàn)，除了特異抗體的抗體滴度與該疾病有關(guān)，抗體滴度越高越可能診斷為自身免疫性疾病。由于AIH是一個可以發(fā)病于任何種族、任何國家、無論男女的疾病，而研究過程中，各實(shí)驗(yàn)室、實(shí)驗(yàn)設(shè)備、檢驗(yàn)方法等多方面參差不齊，均未達(dá)到一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。所以IAIHG已經(jīng)建議在組織切片上運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)以彌補(bǔ)上述不足，建議認(rèn)為抗體滴度在1：40考慮為正常水平，1：80才被考慮為病理性滴度的最低水平。然而，陽性判定的標(biāo)準(zhǔn)還須根據(jù)個體化情況來判定：在兒童，抗體滴度高于1：10則須考慮為病理性滴度；在青年，1：40須考慮已為非正常情況；特別是在超過50歲的女性，ANA和SMA抗體滴度在1：80并不罕見。此外還需考慮的是，如果2種自身抗體同時陽性，ANA和SMA抗體滴度同時在1：80時更能提示診斷AIH［8］。

除了免疫學(xué)方面及肝穿刺活檢，其他輔助檢查仍然可以幫助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)AIH。臨床上常用的B超、Fibroscan等檢查對于中晚期肝硬化的診斷比較明確；對于早期肝硬化現(xiàn)今已有一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，超聲彈性成像（ARFI elastography）可以發(fā)現(xiàn)早期的肝硬化，尤其是AIH、PBC以及PSC導(dǎo)致的肝硬化，相對于乙型及丙型肝炎的肝硬化更為敏感［9］。這為了解患者肝臟的實(shí)際情況以及指導(dǎo)患者治療提供了很好的幫助。

在ALD中，有一類情況是患AIH的患者同時出現(xiàn)免疫學(xué)指標(biāo)和（或）肝組織活檢表現(xiàn)有其他肝臟疾病的情況，如PBC、PSC，此時須慎重考慮患者為AOS的可能，但不能一次妄下判斷，因?yàn)橛休^多的研究均提示許多患者在疾病的發(fā)展過程中，診斷須根據(jù)實(shí)際情況作相應(yīng)的調(diào)整［10］。2009年在瑞典的一項(xiàng)研究中指出，在25例確診為PBC－AIH重疊綜合征患者的隨訪過程中，只有16例患者仍可診斷為重疊綜合征，其余9例患者只能確診為PBC或AIH。而在PSC－AIH的患者中，PSC患者以男性及兒童患者為主，女性較少。研究中發(fā)現(xiàn)PSC的患者中，有7%～14%的患者進(jìn)行AIH診斷評分為達(dá)標(biāo)，亦表示可確診這部分患者可能為PSC－AIH重疊綜合征［11］。且PSCAIH的患者多為累及小膽管的膽管硬化情況［12］。

3 問題與展望

由上述情況看來，AIH的診斷仍缺少一個令人滿意的金標(biāo)準(zhǔn)，因此，對于AIH的早期診斷仍較困難。根據(jù)現(xiàn)今國際上的科研結(jié)果來看，簡化評分標(biāo)準(zhǔn)仍是臨床上主要依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，即：ANA、SMA、LKM1、SLA/LP及IgG的免疫學(xué)檢查。然而，現(xiàn)許多醫(yī)院、醫(yī)療研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室并未全部完善上述免疫學(xué)指標(biāo)的檢查。同時，由于SLA/LP需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)精度和質(zhì)控要求更高的ELISA或免疫印跡法，而非臨床上大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室采用的免疫熒光法，故許多研究在肝組織學(xué)檢查過程中并未對SLA/LP進(jìn)行檢查，極大地阻礙了對AIH準(zhǔn)確診斷。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)磷酸絲氨酸－硒代半胱氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸合酶（SepSecS）可作為SLA/LP的特異靶抗原的識別和分離，并已經(jīng)發(fā)展成高特異性的檢測［13－15］。如標(biāo)本可以表達(dá)強(qiáng)陽性，是診斷AIH的標(biāo)記性診斷，同時在評分系統(tǒng)中提供2分的依據(jù)。故建議各醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室在患者的組織學(xué)檢查中完善SLA/LP篩查，可提高診斷評分標(biāo)準(zhǔn)的特異性和準(zhǔn)確率。除了重點(diǎn)觀測上述幾個免疫學(xué)指標(biāo)外，其他自身免疫系統(tǒng)疾病的相關(guān)指標(biāo)仍須在考慮和觀測范圍內(nèi)，如：anti－dsDNA、AMA等指標(biāo)，可幫助進(jìn)一步確診和（或）排除其他疾病。由于自身免疫系統(tǒng)疾病的復(fù)雜多變性，部分患者可能出現(xiàn)ANA陰性，但又高度懷疑AIH的情況，如有條件，ANA的相關(guān)亞型，如：抗－sp100、抗－gp210、抗－p62、抗－sp140等指標(biāo)也是檢查并參考的對象，但這些ANA的亞型檢測尚處于研究階段，對于其可靠性暫沒有一個統(tǒng)一的定性，尚需大量樣本、多中心的研究來支持［16－17］。由于ALD中各型疾病在表現(xiàn)上可出現(xiàn)交叉以及重疊的情況，給臨床及研究工作帶來了不小的挑戰(zhàn)，期望有一個特異性以及敏感性均較高的診斷、鑒別診斷評分標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)臨床工作，為治療提供依據(jù)。

AIH在其發(fā)展過程中已有多個診斷標(biāo)準(zhǔn)，且全球各界科研人員在不斷地修正和更新這個診斷評分系統(tǒng)。但是對于AIH重疊其他肝病，如AIH/PBC、AIH/PSC以及AIH/HCV等，仍無一個統(tǒng)一、公認(rèn)且特異性、敏感性均較好的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評分系統(tǒng)。大多數(shù)仍依賴臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)判斷，甚至需要以診斷性治療來判定診斷的正確性。同時還需強(qiáng)調(diào)的是免疫學(xué)指標(biāo)的抗體滴度結(jié)果是一個參考項(xiàng)目，臨床醫(yī)師及科研人員需正確地看待這個結(jié)果。因?yàn)樵诓煌挲g階段、不同性別、不同既往史等多種復(fù)雜情況下，抗體滴度的表達(dá)具有多變性。前面已經(jīng)提到了相關(guān)的參考數(shù)值，但現(xiàn)在仍無一個統(tǒng)一的定論，必需一個大樣本多中心的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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