塞來昔布的合成、藥理作用和臨床應用研究進展

姚世寧徐 暢張青青黃 華姚其正*

（1 江蘇伊斯特威爾國際貿易有限公司，市場研發部，江蘇 南京 210002；2 中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009）

塞來昔布的合成、藥理作用和臨床應用研究進展

姚世寧1徐 暢2張青青2黃 華1姚其正2*

（1 江蘇伊斯特威爾國際貿易有限公司，市場研發部，江蘇 南京 210002；2 中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 210009）

綜述了近10多年來具有代表性的COX-2抑制劑塞來昔布合成方法，并對合成方法的優缺點進行了剖析，同時闡述了制備塞來昔布過程中常形成的晶型與雜質；對于塞來昔布的藥理學作用、臨床療效和副作用作了歸納總結。

塞來昔布；COX-2抑制劑；合成；晶型；雜質；藥理學；臨床作用；副作用；綜述

1 概 述

塞來昔布（Celecoxib，1）是1,5-二芳基取代吡唑類化合物，化學名為4-[5-（4-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，pKa值為11.1。塞來昔布商品名為“西樂葆”（Celebrex），是由Pharmacia公司開發的，于1998年12月31日通過FDA審批上市的第一個選擇性環氧合酶-2（COX-2）抑制劑，1999年正式應用于臨床。2003年Pfizer通過收購Pharmacia獲得塞來昔布的膠囊制劑西樂葆。

塞來昔布可用于風濕性關節炎、骨關節炎及這些疾病引起的疼痛治療，效果與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）如萘普生、布洛芬相當，但是相對于傳統非選擇性的非甾體抗炎藥（如萘普生、布洛芬），塞來昔布引起上消化道并發癥的幾率大大降低[1]，根據IMS Health Inc.的報道和Pfizer公司的年報，2009年輝瑞Celebrex全球銷售額23.8億美元，保持全球抗風濕病處方藥第一的品牌地位。2006～2012上半年，Celebrex全球年銷售額穩定，為24億美元左右；2012上半年，Celebrex全球銷售額相對去年同比上升了6%。在歐美等國外市場上，Celebrex在抗風濕類藥物中占有率穩定，為23%左右。2011年我國塞來昔布的市場份額為8%，位列市場用藥的第4位。

2 塞來昔布的合成

2.1 塞來昔布逆合成分析與合成路線

塞來昔布（1）是1,5-二芳基取代吡唑類化合物，其逆合成分析的切斷位置計有5處（圖1），主要形成以下3種切斷組合和相應的合成片斷：

圖1 塞來昔布（1）的逆合成分析

根據這幾種不同的切斷組合，現對近10多年來具有代表性的塞來昔布合成方法，以及各合成方法的優缺點進行總結和剖析。

2.2 芳基取代肼的環合反應（方法1）

方法1：主要是以對磺酰胺基芳肼為原料，與不同切斷后的合成等價試劑經縮合與環合，制得目標吡唑類衍生物——塞來昔布（1），由此有以下多步合成化合物1的三條路線。

2.2.1 路線一（Scheme 1）[2,3]

Penning等[2]用甲苯酮2與三氟乙酸乙酯（3）在25% NaOMe/MeOH和甲基叔丁醚的混合液中進行Claisen縮合，得到收率為94%的苯基取代的1,3-二羰基化合物4，然后與對磺酰胺基苯肼（5）在HCl/EtOH中回流；反應結束后，經快速柱層析分離去除區域異構體20（其結構見Scheme 4），得到塞來昔布（1），總收率為43%。也可用庚烷對粗產品1進行重結晶去除了異構體20，不用柱層析純化，適合大規模生產，這為商業化生產塞來昔布提供了方法。

Reddy等[3]用乙酸乙酯和水為混合溶劑，將化合物4與5的鹽酸鹽縮合-環合，經甲苯重結晶后，塞來昔布（1）單步產率可達84%，此方法產生較少的區域異構體20副產物，純化后的塞來昔布固體中所含異構體20少于0.03%。

Scheme 1 試劑和條件[2]：a：①NaOMe/MeOH, rt；②回流；b：HCl/ EtOH：回流

2.2.2 路線二（Scheme 2）

Reddy等[4]將甲苯（7）與三氟甲基取代的α,β-烯酮8的二氯甲烷溶液、氯化鋅混合，22℃下反應3 h，制得兩端取代的α,β-烯酮9，將9與溴在室溫下反應30min，后在KOH-乙醇溶液中回流3h，得產品α,β-炔酮10與對磺酰胺基苯肼（5）鹽酸鹽在乙醇中回流反應4 h，經重結晶，制得塞來昔布（1）。此路線原料價廉易得，產率高，具有較好的區域選擇性[化合物1∶化合物20（w/w）=9∶1]。

2.2.3 路線三（Scheme 3）

Scheme 2 試劑和條件[4]：a：①HCl，NaNO2/H2O，0°C；②HCl，SnCl2/ H2O，冷卻；b：ZnCl2/CH2Cl2，22°C，3h；c：①Br2/CHCl3，rt，②KOH/ EtOH，回流，3h；d： EtOH，回流

在上述兩法環合時都存在著區域選擇性問題，為了避免產生區域異構體20，Oh[5]采用1，3-偶極環合法合成塞來昔布（1）。首先以對磺酰胺基苯肼鹽酸鹽（11）與三氟乙酸酐（12）為原料，在乙腈中5-10℃反應4 h，得到的三氟乙酰苯肼13在5-10℃下和苯磺酰氯（14）反應1 h，制得1，3-偶極化合物——苯磺酸酯衍生物15，從而確定了CF3的位置，為不產生區域異構體20打下基礎。

化合物15與事先制備的乙烯衍生物17混合，反應10min，環合，得粗產品1，用異丙醇-水重結晶，得高純度的塞來昔布（1），總產率為52%。

此路線具有高度的區域選擇性，無區域異構體20產生，該方法合理、簡單與實用，所用原料和試劑價較廉易得。

Scheme 3 試劑和條件[5]：a：MeCN，5～10℃，4h；b：AcOEt/N-甲基嗎啡啉，5～10℃； c： ①TiCl4，Na2SO4/PhMe，5℃，②EtN（Pr-i）2，rt→70℃→5℃；d：①Et3N/THF，5～10℃，②HCl/H2O，AcOEt

2.3 “一鍋煮”法制備塞來昔布（方法2）

路線四（Scheme 4）：

Beveridge等[6]用5 mol % Cu（OAc）2H2O作催化劑，使偶氮二甲酸叔丁酯（18）與硼酸衍生物19偶聯，制得的苯肼類衍生物不分離，直接與1，3-二羰基化合物4環化，“一鍋煮”法獲得塞來昔布（1）與其區域異構體20（2：1）的混合物，產率為35%（以混合物計）。

此法相對于“2.2”節中的取代苯肼與1，3-二羰基化合物環合制備吡唑類化合物的方法，操作簡便，可以認為是一步反應，苯肼類衍生物邊產生邊被環合；而且“2.2”節環合法中所需取代苯肼衍生物的制備也較困難。此路線所需苯硼酸類衍生物可通過商業途徑獲得，硼酸類前體即使合成，其方法亦較溫和。

Scheme 4 試劑和條件[9]：1）Cu（OAc）2/MeOH， 65℃，65℃→rt，2）HCl/二氧六環，rt，80℃

2.4 吡唑環的直接芳基化反應（方法3）

路線五（Scheme 5）：

Gaulier等[7]以3-三氟甲基-1H-吡唑（24）為原料，在1，4-二氧六環中，與對碘苯磺酰氯（21）和二苯甲基胺（22）制得的中間體23反應，得取代吡唑中間體25，再以醋酸鈀為催化劑，與對溴甲苯（26）偶聯，經柱層析色譜純化后，無區域異構體。用濃硫酸將27脫保護，制得塞來昔布（1），總產率33%，產品純度95%以上。此合成路線采用3-三氟甲基-1H-吡唑的直接芳基化的方法，提高了區域選擇性，抑制了區域異構體含量。

Scheme 5 試劑和條件[7]： a：Et3N/CH2Cl2，rt，b：1）K3PO4/二氧六環，rt→80℃，2）C6H11NMe2，CuI，80℃，115℃，c： K2CO3，正丁基-二（1-金剛烷基）膦，t-BuCO2H，Pd（OAc）2/AcNMe2，140℃， d： H2SO4，rt.

2.5 合成路線總結

在以上合成塞來昔布（1）的路線中，路線一是較為成熟的路線，對其反應條件改進的文獻也較多，包括溶劑選擇、反應溫度的優化、區域異構體的減少與分離等方面，適合工業化生產。路線二與路線一原理基本相同，但是使用了NaNO2、Br2等試劑，會造成較大的污染，且相對路線一沒有明顯改進。路線三的區域選擇性得到了顯著提高，但是反應過程需要反復保護與脫保護，較為繁瑣，第一步以乙腈為溶劑，污染較大。路線四明顯的缺陷是合成中產生了大量區域異構體20，不過此合成路線較短，“一鍋煮”法，操作簡便。路線五具有全新的思路，并且可達到無區域異構體20產生，但是塞來昔布（1）的總產率較低，所用催化劑如正丁基-二（1-金剛烷基）膦、Pd（OAc）2成本較高，脫保護基要用濃硫酸，后處理麻煩，純化方式主要為柱層析法，僅適合實驗室小規模制備。

除路線一以外，路線三、路線五有一定的優勢，這2條合成路線致力于從根本上扼制區域異構體20的產生，但成本較高，步驟較多，總產率不高，要使它們成為工業化生產的主流方法，需要花大力氣優化反應條件。綜上所述，現在芳基取代肼環化反應的路線一仍為生產塞來昔布不可替代的工業化路線，但仍有進一步工藝改進優化的余地。

3 晶型與雜質

3.1 晶型

塞來昔布常見結晶形態有3種。一般生產過程所得的塞來昔布為熱力學穩定的晶型3[8]，以三斜晶空間群描述的晶體學參數為a=10.136（5）?，b=16.778（6）?，c=5.066（6）?，α=97.62（7）o，β=100.65（6）o，γ=95.95（4）o[9]。塞來昔布溶解于甲醇，活性炭脫色，過濾，向濾液中加入適量水，25～30℃放置3～5h，過濾、以水洗滌、干燥，得塞來昔布晶型3，X射線粉末衍射圖顯示在5.4、9.0、9.8、10.7、11.0、13.0、14.9、16.1、18.0、19.7、21.5、22.2和22.5o2θ處有峰[10]。晶型3為長針狀結晶晶態，在壓片時塞來昔布易熔化后凝結成塊，與輔料分離，產生不均勻的混合物。

晶型1的X射線粉末衍射圖顯示在5.5、5.7、7.2和16.6o2θ處有峰，熔點為162.8℃，其紅外光譜在3250cm-1至3260cm-1及3350cm-1至3360cm-1處有峰。

晶型2的X射線粉末衍射圖顯示在10.3、13.8或17.7o2θ處有峰，熔點大約在161.5℃。晶型1和晶型2相對晶型3具有更高的溶解度與更快的溶解速度，這是因為晶型3較晶型1和晶型2熱力學穩定，具有更低的自由能。溶解速度的加快可以提高藥物的生物利用度。晶型3 的熔點為160.8℃。在熔化過程中，晶型3可以部分轉化為晶型1或晶型2[8,11]。

文獻8提供的結晶方法難以高純度、可重復地、大規模地生產單一晶型的塞來昔布，所得產品含有無定型的以及熱力學穩定的晶型3塞來昔布，這種產品不穩定，放置中含晶型3塞來昔布會逐步增加。而將塞來昔布晶型3懸浮于加熱的正癸烷后冷卻，加入晶種后繼續冷卻，過濾并干燥可得晶型1的塞來昔布，將固有溶解速率從晶型3的8μg/min提高到晶型1的11μg/min。

另外，還有晶型4和晶型5。將塞來昔布溶解在酰胺類溶劑如N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，再引入反溶劑如水，可得到晶型4。X射線粉末衍射圖顯示在11.0、18.3、23.2、27.6、30.0、35.0和37.9o2θ處有峰。晶型4比晶型3具有更高的堆積密度與振實密度（見表1），在制備小劑量制劑時有優勢[12]。見表1。

表1 晶型3和4的堆積密度、振實密度對比17

N，N-二甲基乙酰胺（DMA）為溶劑誘導結晶，可得塞來昔布晶型5，其紅外光譜在3997、3128、1604、1471、1404、1342、1269、1233、1127、1098、972、838、816和597cm-1處有吸收，X射線粉末衍射圖顯示在8.60、12.9、15.7、18.0、19.7、21.1、22.5、23.1、24.7、23.1、24.7、25.9、27.3、29.5和30.1，o2θ處有峰，熔點145-149℃。還可以二甲基亞砜（DMSO）、1-甲基吡咯烷酮（NMP）為溶劑誘導結晶[13]。

3.2 雜質[14-16]

見圖2。商業生產路線所得的塞來昔布含有雜質化合物2、4、5、20、4-甲基苯甲酸甲酯（28）、5-（4-甲基苯基）-3-三氟甲基-1H-吡唑（29）和4-[5-（2-甲基苯基）-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺（30）七種（Fig. 2）。根據HPLC分析[15]，2、5、28和30的極性大于塞來昔布，而20相對塞來昔布為非極性的；塞來昔布原料藥粗品含雜質量常＞2%，其中，2所占含量百分比可忽略不計，28為0.05%，29為0.15%，30為0.1%，20為0.38%，可見20為主要雜質。

圖2 塞來昔布中的雜質

雜質來源和形成分析：2是塞來昔布反應的起始原料；28是起始原料2中所含雜質；4和5是合成塞來昔布的中間體。在最后一步縮合反應中，中間體5中所含的單質肼鹽與4縮合——這個平行反應可能是產生29的原因。20和30均產生于合成塞來昔布的最后一步，即4和5縮合時形成的異構體。20為區域異構體，30成為鄰位異構體（由4中含有的鄰位異構體雜質與5環合形成的）；而2、4、5、28和29都是前期生產過程帶入的，體現嚴格控制原料質量的重要性。

主要雜質的藥理學與毒理學性質未知。一項基于COX-2酶結構的對接研究表明，在塞來昔布、20、5、4和2中，與COX-2酶結合度的排序為塞來昔布＞20＞5＞4＞2，可見區域異構體結合度良好，若這樣的雜質在原料藥中超量布，它與酶結合后所造成的影響難以忽視和估量，可見合成中對雜質的控制與產品的純化至關重要。但目前市售塞來昔布膠囊中的雜質含量并不顯著[16]。

4 藥理作用與臨床應用

4.1 藥理作用[17-19]

塞來昔布對環氧合酶（COX）-2的選擇性因分析方法不同而改變。一項人體內多種重組酶分析結果顯示，塞來昔布對COX-2的選擇性是COX-1的375倍。然而，另一項人體內全血分析結果表明，塞來昔布對COX-2的選擇性是COX-1的30倍，而布洛芬為0.5倍，萘普生0.7倍，吲哚美辛1.9倍，美洛昔康18倍，尼舒利美19倍，雙氯高滅酸29倍，羅非昔布267倍。健康受試者服用塞來昔布治療推薦劑量（200mg或400mg/d）后，凝血氧烷B2水平（COX-1活性指標）未見顯著抑制，而體外脂多糖調節的前列腺素（PG）E2生成（COX-2活性指標）受到顯著抑制。塞來昔布對于COX-2的選擇性低于其他昔布類藥物，比如羅非昔布、伐地考昔、羅美昔布。

在動物炎癥實驗模型中，塞來昔布表現為具有消炎鎮痛活性，與其他非選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs，如吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康）活性相似。在動物模型中，超治療劑量的塞來昔布對消化道粘膜沒有損傷；受試者每天2次、每次100mg或200mg、連續7天服用塞來昔布，所造成的胃部/十二指腸的腐蝕/潰瘍顯著少于萘普生，與安慰劑相似。

由于根本性地抑制血小板中的COX-1，NSAIDs可能會抑制凝血氧烷A2的生成，并損傷血小板凝集，加強了出血傾向。然而，幾乎完全（95%）抑制血小板COX-1活性才會造成血小板凝集的抑制。超治療劑量服用塞來昔布（800mg/d和1200mg/d）也只會部分抑制血小板COX-1，因此不會影響血小板凝集。

對血小板凝集的深度抑制是低劑量阿司匹林心臟保護作用的基礎。與部分NSAIDs（如萘普生和布洛芬）不同，塞來昔布不會阻礙COX-1的活性位點，不會干擾低劑量阿司匹林的心臟保護作用。

非選擇性COX抑制引起的PGs抑制會造成預先患有高血壓的病人血壓上升，尤其是這些病人服用的藥物為ACE抑制劑和β-腎上腺素受體拮抗劑，因為這類抗高血壓藥部分作用機理為增加擴血管PGs的合成量。研究表明，與羅非昔布不同，塞來昔布不會引起治療中高血壓病人24h收縮壓的顯著增加，但是在少部分病人中會造成一定水平的血壓控制不平穩。塞來昔布不會顯著降低環前列腺素的生成。一個19項實驗的薈萃分析顯示，服用羅非昔布會比服用安慰劑或NSAIDs顯著增加患高血壓的風險，而塞來昔布造成的風險較安慰劑或NSAIDs低，但不顯著。

COX-2在某些腎組織中持續表達，塞來昔布和NSAIDs都會抑制PGE2和6-氧化-PGF1α的分泌，并且都會對腎功能產生不良影響（如液體潴留和浮腫）。

4.2 臨床應用

4.2.1 骨關節炎與風濕性關節炎

數項6～13周、安慰劑對照的動態校驗實驗表明，200mg/d或400mg/d劑量的塞來昔布（相對安慰劑）對髖部和/或膝部骨關節炎患者的癥狀治療有顯著效果。2～12周髖部或膝部骨關節炎癥狀治療實驗中，口服標準劑量（200mg/d或400mg/d）通常與一日口服3次50mg雙氯芬酸，口服2次140mg雙氯芬酸-考來烯胺，口服2次400mg右布洛芬或口服2次500mg萘普生同樣有效。對于長達13或26周的髖部或膝部骨關節炎癥狀治療，服用200mg/d的塞來昔布與服用其他昔布類，即30mg/d的艾托考昔和100～400mg/d的羅美昔布同等有效。24周、200mg/d服用塞來昔布對膝部癥狀性比安慰劑顯著有效，而膳食補充氨基葡萄糖和硫酸軟骨素與安慰劑對比無顯著效果[17]。

在一系列6～24周隨機控制實驗中，200mg/d和400mg/d的塞來昔布與安慰劑對比[20]，對風濕性關節炎患者有顯著療效，但與萘普生[20]、雙氯芬酸[21,22]、美洛昔康[22]，萘丁美酮[22]療效無顯著區別。

4.2.3 強直性脊椎炎

6或12周服用200mg/d或400mg/d塞來昔布可相對安慰劑顯著緩解活動性強直性脊椎炎患者的疼痛，減輕功能性損害進一步發展，降低疾病活動性。總體而言，與非選擇性NSAIDs相比，塞來昔布對治療活動性強直性脊椎炎同等有效，例如400mg/d的塞來昔布與1000mg/d的萘普生療效無顯著區別[17]。

4.2.4 腫瘤

隨機塞來昔布預防腺瘤（APC）實驗分析了2035位高風險結腸腺瘤息肉患者，患者每日服用200mg2次（低劑量）或每日400mg 2次（高劑量）或安慰劑，安慰劑組三年腺瘤風險＞60%，風險極高；低劑量塞來昔布組相對安慰劑組風險為33%，高劑量組為45%，風險顯著下降；塞來昔布還可以減小腺瘤體積、較少數量、降低患者負擔。第1年腺瘤風險降低就十分顯著，至第3年降低程度仍然相似[23,24]。

4.3 副作用與耐受性

4.3.1 消化道副作用

在一項隨機、控制變量的療效實驗中，骨關節炎、風濕性關節炎或強直性脊椎炎患者未見明顯副作用，胃消化道副作用發生率以及因消化道副作用引起的停藥與安慰劑、撲熱息痛和NSAIDs相似。一些長達12～13周、使用內窺鏡的實驗表明，使用200mg/d或400mg/d塞來昔布治療骨關節炎或風濕性關節炎而發生胃十二指腸潰瘍的發生率顯著低于使用2400mg/d的布洛芬，或使用1000mg/d的萘普生。12周服用200mg/d或400mg/d的塞來昔布的骨關節炎患者潰瘍或上消化道綜合癥發生率也顯著低于100mg/d雙氯芬酸[22]。

4.3.2 心血管及腎臟副作用

APC實驗顯示，400mg/d和800mg/d的塞來昔布與安慰劑相比，呈劑量依賴性地增加了心血管風險，即患非致命性心肌梗塞（MI）、中風或心衰的風險。然而，結直腸散發性腺瘤息肉（PreSAP）腺癌預防實驗卻未顯示400mg/d與安慰劑相比有顯著增加如上心血管風險的效果。兩個塞來昔布用于治療關節炎主要病癥的實驗顯示，200mg/d，400mg/d或800mg/d的塞來昔布相比安慰劑或非選擇性NSAIDs（萘普生，布洛芬，雙氯芬酸，洛索洛芬或酮洛芬）不會增加心血管風險。

北美一項長達12周的腎臟副作用混合分析顯示[25]，塞來昔布引起腎臟副作用的幾率高于安慰劑，但與NSAIDs無顯著區別。塞來昔布會引發腎臟副作用通常包括腺瘤、高血壓和高血壓的加劇，每個實驗組有0.2-0.3%的患者因腎臟副作用撤出實驗。

4.3.3 肝臟副作用

＜200～800mg/d的塞來昔布造成的肝膽副作用發生率與安慰劑和2400mg/d布洛芬無顯著區別，并且顯著高于1000mg/d的萘普生。200mg/d塞來昔布肝臟副作用發生率為0.02%，400mg/d塞來昔布為0.04%，雙氯芬酸為0.14%，布洛芬為0.08%，而安慰劑和萘普生的發生率為0[17]。

4.3.4 超敏性副作用

患者使用塞來昔布鮮見嚴重的皮膚副反應和其他超敏反應，包括過敏反應[26]。患者有對阿司匹林和/或其他NSAIDs有皮膚和/或呼吸性不耐受病史的，對塞來昔布僅有低水平的交叉非耐受性。針對骨關節炎、風濕性關節炎患者的6個月的塞來昔布治療關節炎長期安全性研究（CLASS）800mg/d塞來昔布比一些NSAIDs（2400mg/d布洛芬或150mg/d雙氯芬酸）引起更少的消化道、肝臟、出血和腎臟副作用，但是皮疹、癢風和因皮膚反應撤出實驗的發生率顯著偏高[27]。

5 結 語

塞來昔布（1）是第一個選擇性COX-2抑制劑，十多年來它因潰瘍或上消化道綜合癥發生率低，而被較廣泛地用于風濕性關節炎、骨關節炎及這些疾病引起的疼痛治療，其臨床需求和市場的潛力是巨大的。為此，本文歸納了有代表性的塞來昔布合成方法、晶形和雜質，并對各合成方法的優缺點作了分析與總結，顯然，這方面有待解決的問題尚存，例如，怎樣進一步控制和減少合成塞來昔布（1）主流方法中副產物——區域異構體20的產生；對于不形成副產物20的其他方法又如何通過工藝改進等手段，達到降低成本，使之成為合成塞來昔布（1）的主流方法。此外，塞來昔布中一些主要雜質的藥理學與毒理學性質仍未見文獻的報道。這些都是深入研發該類藥品值得思考和解決的問題。

塞來昔布（1）的臨床安全和有效性已得到證實，但對其的臨床研究一直都在繼續，不同劑量、不同給藥方式和不同疾病組群等等因素的影響都還在評價中，塞來昔布一些新的藥理活性及其機制也在研究中。我們期待這些研究結果，以能夠更好地指導臨床用藥。

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Development in the Synthesis, Pharmacology, Clinical Applications of Celecoxib

YAO Shi-ning1, XU Chang2, ZHANG Qing-qing2, HUANG Hua1, YAO Qi-zheng2
(1 Market R&D Department, Eastwell International Trading Co., Ltd., Nanjiang 210002, China; 2 School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Synthesis methods of Celecoxib, a COX-2 inhibitor, were reviewed and their advantages and disadvantages were described. Common crystalline forms of Celecoxib and impurities were reviewed. Pharmacology, clinical applications and adverse effect events were discussed.

Celecoxib; COX-2 inhibitor; Synthesis; Crystalline forms; Impurities; Pharmacology; Clinical applications; Side effects; Review

R96

A

1671-8194（2013）28-0051-05

*通訊作者