藥物基因組學在預防藥物不良反應中的應用

段虹飛 李巧艷 馬愛玲 張海峰 王 漪* 馬永成 趙寧民*

（河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003）

藥物基因組學在預防藥物不良反應中的應用

段虹飛 李巧艷 馬愛玲 張海峰 王 漪* 馬永成 趙寧民*

（河南省人民醫院藥學部，河南 鄭州 450003）

藥物不良反應是臨床藥物治療的一個難題，目前已成為危害人類健康的重要公共衛生問題，如何合理用藥避免藥物不良反應具有重要意義。隨著人類基因組計劃的完成和藥物遺傳靶標的不斷發現，藥物基因組學已成為研究藥物不良反應的一個全新領域，本文主要闡述遺傳因素與藥物不良反應的關系

藥物不良反應；合理用藥；藥物基因組學

藥物在發揮治療作用的同時，也存在著不良反應。不同藥物其不良反應的發生頻率及嚴重程度不同，較為常見的輕微不良反應有惡心，頭痛等，罕見但嚴重的不良反應事件有過敏性休克、肝功能衰竭、癌癥等。藥物不良反應按病因分為A型不良反應和B型不良反應[1]。A型反應又稱之為劑量相關的不良反應（dose-related adverse reactions），是藥理作用增強所致，可預見，發生率高而病死率低，通常在Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗中被發現。藥物的毒性作用、不良反應等屬于A型不良反應。B型反應又稱之為劑量不相關的不良反應（nondose-related adverse reactions），和正常藥理作用無關，難以預見，發生率低但病死率高。特異質反應和藥物變態反應都屬于B型反應。

近年來，隨著藥物基因組學研究的不斷深入，引起藥物反應個體差異的相關基因不斷被發現和證實，不良反應與基因多態性密切相關[2]。藥物代謝酶、受體、免疫系統以及其他藥物靶點的基因多態性對藥物不良反應的發生具有重要影響。本文綜述了近年來國內外針對基因多態性與藥品不良反應的研究進展，對基因多態性引起藥物不良反應的機制進行了總結，為提高藥物治療效果，減少患者開支，預防嚴重不良事件的發生提供借鑒和參考。

1 基因多態性引起藥物不良反應的機制

1.1 藥物代謝酶

體內藥物代謝分為Ⅰ相代謝反應和Ⅱ相代謝反應，參與Ⅰ相代謝反應的酶主要是細胞色素P450家族，其中研究較多的有CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5等。編碼這些代謝酶的基因多態性能顯著影響酶活性，進而影響藥物在體內的代謝過程（表1）。

表1 藥物代謝酶的基因多態性與藥物不良反應[3]

1.2 受體

藥物受體基因的多態性與藥物作用的個體化差異密切相關。目前，對于藥物受體的多態性與藥物不良反應之間的研究，主要集中在中樞神經系統，如5-羥色胺能（5-HT）、多巴胺能、組胺能、腎上腺素能信號通路系統等。G蛋白偶聯受體是最重要的藥物受體，它的種類很多。β2腎上腺素受體是典型的G蛋白耦聯受體，由413個氨基酸組成，具有7個跨膜結構域，包括3個細胞外環，3個細胞內環，1個羧基端和1個氨基端。β2腎上腺素受體的功能受三種多態性類型（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）影響。例如，具有16Gly多態性的哮喘患者，比具有16Arg的患者對支氣管擴張藥沙丁胺醇介導的受體下調脫敏感增加[4]。

1.3 免疫系統

受免疫系統也與藥物不良反應密切相關，人類白細胞抗原復合物（HLA）[5]的編碼基因也具有明顯多態性，其與藥物不良反應關系見表2。

表2 HLA基因多態性引起的部分藥物不良反應

2 前景與展望

迄今為止，基因多態性與大多數藥物不良反應之間的對應關系還有待于進一步研究。人體對藥物反應的差異受多種因素的影響，除了遺傳因素，還與健康狀況、飲食、性別、年齡及外界環境等因素有關。此外，臨床上普遍采用的聯合給藥也使藥物不良反應的產生機制更為復雜。因此，藥物基因組學知識與臨床應用的有效結合仍舊是臨床藥師及醫師面臨的難題。

[1] Rawlins MD,Thompson JW.Mechanisms of adverse drug reactions[M].Oxford:Oxford University Press,1991:18-45.

[2] Clark DW,Donnelly E,Coulter DM,et al.Linking Pharmacovigilance with pharmacogenetics [J].Drug Saf,2004,27 (15):1171-1184.

[3] Pirmohamed M,Park BK.Genetic susceptibility to adverse drug reactions[J].Trends Pharmacol Sci,22(6):298-305.

[4] Ward SA,Walle T,Walle UK,et al.Propranolol’s metabolism is determined by both mephenytoin and debrisoquine hydroxylase activeties[J].Clin Pharmacol Ther,1989,45(1):72-79.

[5] Phillips EJ,Mallal SA.HLA and drug-induced toxicity[J].Curr Opin Mol Ther,2009,11(3):231-242.

R969.3

A

1671-8194（2013）29-0037-02

*通訊作者:E-mail: znm188@188.com