恩度聯(lián)合TACE在中晚期原發(fā)性肝癌中的應用研究

周榮偉 肖永奇 郭永紅

南昌大學四附院腫瘤科，江西 南昌 330003

恩度聯(lián)合TACE在中晚期原發(fā)性肝癌中的應用研究

周榮偉 肖永奇 郭永紅

南昌大學四附院腫瘤科，江西 南昌 330003

目的 探討恩度靜脈滴注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床療效。方法 本文將39 例原發(fā)性肝癌患者隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組采用恩度靜脈滴注聯(lián)合介入化療栓塞治療，并與單獨采用介入化療栓塞治療的對照組進行臨床療效比較。結果 恩度聯(lián)合TACE 治療肝癌的總有效率較對照組高，恩度聯(lián)合TACE治療組患者無病進展生存期高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另外，兩組的不良反應相似。結論 恩度聯(lián)合TACE是治療中晚期肝癌一種有效的、安全的方法，值得進一步開展隨機對照研究。

恩度；經肝動脈化療栓塞術；中晚期肝癌

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時已無外科手術指征，預后較差，能夠外科手術切除者僅占28%。不能手術切除的中晚期肝癌患者的平均生存期僅3～6個月。雖然經導管動脈化療栓塞（ transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 治療不能手術切除的中晚期肝癌取得了良好的效果，已被公認為是肝癌非手術療法的首選方法，但是原發(fā)性肝癌介入治療的遠期療效并不理想，≥5年生存率僅9.0%～16.2%。影響其遠期療效的一個重要因素就是腫瘤新生血管的形成。重組人血管內皮抑制素（ 恩度） 能特異性地抑制血管內皮細胞增殖從而能有效抑制腫瘤生長。我科自2007 年9 月至2012年9月，采用恩度聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌39 例，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007 年9 月至2012 年9 月在我院接受治療的39 例中晚期原發(fā)性肝癌患者，入選患者的診斷標準為：①影像學檢查（尤其是腹部增強CT）顯示有肝癌特征的占位性病變； ②AFP＞400 μg/L，能排除活動性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉移性肝癌等?；蚪浧じ未┎±頇z查結果為原發(fā)性肝細胞癌；其中男31例，女8例；年齡37～72歲。 肝功能Child 分級：A級22例，B級17例；隨機將39例患者分為觀察組（21例）和對照組（18例），兩組病例資料的分期、性別、年齡、肝功Child 分級等均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.2 方法

所有觀察組患者均行經肝動脈化療栓塞術（transarterialchemoembolization，TACE） 治療2 次以上。術中超選擇插管至肝癌供血血管后，注入順鉑30mg+氟尿嘧啶0.75g和重組人血管內皮抑制素注射液（商品名： 恩度，煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產）30mg，表阿霉素30 mg與超液化碘油（用量視腫瘤血供及大小而定）混和栓塞化療[1]。TACE治療后第7天再給予重組人血管內皮抑制素注射液（恩度）15 mg，緩慢靜脈滴注，持續(xù)3～4 h，連續(xù)14d。對照組患者僅予肝動脈化療栓塞治療，均2次以上。根據(jù)患者CT檢查結果，AFP，肝功能以及患者癥狀等判斷療效，確定再次行TACE 治療的時間及次數(shù)。治療過程中詳細記錄治療的毒副反應及并發(fā)癥。

1.3 隨訪與觀察指標

①所有患者在TACE術前和術后均檢查血、尿常規(guī)，生化、AFP、凝血功能、心電圖等。毒副作用按照WHO抗癌藥物毒性反應分度標準分為0～IV度。②TACE術前和術后查腹部增強CT，按RECIST標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD） 和進展（PD），以CR+PR 為總有效率。③觀察統(tǒng)計所有患者的無病進展生存期（PFS）及中位生存期。

1.4 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 13.0 對各項資料進行統(tǒng)計、分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用Kaplan-meier生存分析。

2 結 果

2.1 臨床療效

觀察組的總有效率高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較：

2.2 采用Kaplan-meier分析觀察組及對照組的中位生存期及無病進展生存期（PFS），顯示觀察組平均無病進展生存期為8.6個月，對照組為5.8個月，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但中位生存期比較無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組患者無病進展生存期和中位生存期比較（采用Kaplanmeier生存分析）

2.3 兩組患者治療后毒副作用比較

39例病例均接受2 次以上TACE治療。術后毒副反應有惡心嘔吐、骨髓抑制及輕度肝腎功能損害，2 組比較無統(tǒng)計學意義，見表3。

表3 兩組患者治療毒副作用比較

3 討 論

原發(fā)性肝癌的治療早期以手術切除為主，外科手術切除者約占28%。在已手術切除肝癌患者中，其5 年內復發(fā)率也高達60%～80%。而大多數(shù)肝癌患者就診時已屬晚期，無手術切除機會。原發(fā)性肝癌95%血供來源于肝動脈，而正常肝實質供血僅有15% 來源于肝動脈?；诖硕岢龅母伟┑腡ACE 治療，經過幾十年的臨床應用，已成為中晚期肝癌非手術治療的首選方法[2]。TACE 治療后肝癌病灶出現(xiàn)缺血、缺氧及壞死，同時會生成大量促腫瘤血管生成因子，如血管內皮生長因子等[3]，而研究表明，新生血管的形成是惡性腫瘤生長和侵襲的必要條件，為腫瘤的轉移和復發(fā)提供了可能，而影響TACE治療遠期療效的重要因素正是腫瘤的復發(fā)和轉移[4，5]。恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）能特異性地抑制腫瘤血管內皮細胞增殖和遷移，從而達到能抑制腫瘤的生長和轉移的療效，被視為抗腫瘤血管治療最有價值的藥物之一。對多種腫瘤具有療效，它主要作用于血管內皮生成因子的受體，阻止血管內皮生成因子（VEGF）與內皮細胞結合，并通過改變血管生成調節(jié)因子的平衡關系，發(fā)揮抗血管生成作用[6，7]。同時誘導其凋亡，間接導致腫瘤休眠或退縮[8，9]。近幾年，國內的研究結果表明[10，11]，恩度能有效抑制TACE術后腫瘤缺血所導致的VEGF水平升高，可以抑制腫瘤血管生成，能降低腫瘤的復發(fā)率和轉移率，明顯提高了TACE治療肝癌的療效。本研究在TACE 術中及術后聯(lián)合應用恩度，取得了良好的療效，觀察組在總有效率、無病進展生存期方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），毒副作用無差異，證實恩度聯(lián)合TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌，是一種有效的、安全的治療方法，可提高無病進展生存期及療效，值得進一步開展隨機對照研究。

[1] Boehm T,Folkman J,Browder T,et al.Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance [J]. Nature,1997,390(6658): 404-407.

[2] 季玉峰,程永德.肝動脈化療栓塞術治療難治性肝癌的若干問題[J].介入放射學雜志,2006,15(12): 705.

[3] Maruyama K,Ochiai A,Akimoto S,et al.Cyt opLasmic bet a- caten in accumnLat ion as a predict or of the matogenous metast asis in human coLorect aL cancer [J].Oncology,2000,59(4): 302.

[4] Strik HM,SchLuesener HJ,Seid K,et al.LocaLizat ion of endostatin in rat and human gLiomas[J].Cancer,2001,91(5):1013.

[5] Kim HS,Lim SJ,Park YK.Anti- angiogenic fact or endost at in in osteosarcoma[J].APMIS,2009,117(10): 716.

[6] Huang X,Wang MK,Zhao Q,et al.SoLubLe recombinant endost at in purified from Escherichia coLi: Ant iangiogenic act ivit y and ant itumor effect [J] .Cancer Res,2001,61(15): 478.

[7] Li B,Wu X,Zhou H,et al.Acid - induced unfoLding mechanism of recombinant human en dostatin [J].Biochemistry,2004,43(9): 2550.

[8] Daniel JH,Lee ME.Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis[J].Clin Oncol,2005,2 3(5):1011-1027.

[9] Giampietro G,Raffalel L,Massimo F,et al.Combination of Antiangiogenic Therapy With Other Anticancer Therapies: Results,Challenges,and Open uestions[J].Clin Oncol,2005,23(6): 1295-1311.

[10] 齊秀恒,武振明,劉琪,等.恩度肝動脈灌注聯(lián)合介入化療栓塞治療中晚期肝癌的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床,2008,35(1):5-7.

[11] 朱國慶,虞希祥,郝偉遠,等.恩度聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療中晚期肝癌28例[J].實用醫(yī)學雜志,2009,25(19):3295-3297.

Effect of Endostar combined with TACE in Treatment of Advanced Liver Cancer

ZHOU Rong-wei, XIAOYong-qi, GUO Yong-hong
(Department of Tumor, The Fourth Hospital of Nanchang University, Nanchang 330003, China)

Objective To investigate the involvement Endostar infusion chemotherapy and embolization in treatment of advanced liver cancer patients. Methods 39 patients with primary liver cancer were randomly divided into two groups and the control group. The observation group was intervened by Endostar infusion chemotherapy and embolization interventional therapy, and compared with the control group which was intervened with the single chemotherapy and embolization interventional therapy. Results The total efficacy rate of endostar combined TACE in treatment of advanced liver cancer were significantly higher than the single use of TACE in control group, there was significant difference (P＜0.05). PFS of endostar combined TACE in treatment of advanced liver cancer were significantly higher than the single use of TACE in control group, there was significant difference (P＜0.05). In addition, the adverse effects were similar in both groups.Conclusion The combined intervention Endostar infusion chemotherapy and embolization in treatment of advanced liver cancer is an effective method of treatment, and it could be popularized in clinical.

Endostar; Hepatic artery chemoembolization; Advanced hepatocellular carcinoma

R735.7

B

1671-8194（2013）29-0012-02