經肝動脈化療栓塞與射頻消融和無水乙醇注入對大肝癌的療效評價及預后分析

孟慶雯，李勇，胡寶山，邵培堅，占美曉，趙巖，黃建文，何旭，陸驪工

原發性肝細胞癌（HCC）是嚴重危害人類健康的疾病之一。大多數患者就診時已屬中晚期，失去手術機會，所以肝動脈化療栓塞（TACE）、局部消融等介入治療成為首選。大肝癌（腫瘤直徑≥5 cm）由于自身的特殊性，就診時大多已發生壓迫或侵犯管道系統，手術切除的難度較大等［1］，目前尚無標準的治療方式。當前針對大肝癌的治療手段，主要有TACE、射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、肝內無水乙醇注入術（PEI）等。已有報道顯示TACE聯合RFA、或PEI、或MWA能提高療效［2-4］。我們回顧性分析了92例大肝癌患者采用不同治療方式后的臨床效果、生存時間及預后因素。

1 材料與方法

1.1 病例基本情況

1.1.1 入選標準均需具備下列條件：①診斷為HCC，且腫瘤直徑大于5 cm；②肝功能Child-Pugh A或B級；③入組后只單獨或聯合接受TACE、RFA、PEI 3種介入治療方式；④病歷及隨訪資料完整。

1.1.2 排除標準具下列之一者：①入組后接受過除TACE、RFA、PEI 3種治療方式外的其他治療措施；②有門脈主干癌栓。

2006年1月—2010年12月納入原發性大HCC患者92例。78例病理確診為HCC，14例結合患者病史、體征、AFP及影像學檢查作出臨床診斷。其中男78例，女14例，有乙型肝炎（乙肝）的患者44例（47.8%），有肝硬化的患者17例（18.5%）。67例肝內腫瘤為單發病灶，41例有門脈癌栓（44.6%），腫瘤病灶直徑為（6.4～19.2）cm，平均為12.3 cm。根據肝功能Child-Pugh分級標準，A級69例，B級23例。根據BCLC分期，B級52例、C級40例。在既往治療中，其中21例為外科切除術復發性HCC。

1.2 方法

1.2.1 分組情況回顧性分析92例大肝癌患者，按照治療方式的不同分為：①TACE聯合RFA組（Ⅰ組）：15例男性患者，先行TACE后再行RFA，年齡31～76歲，平均（51±14）歲，術前腫瘤最大徑為（12.2±2.9）cm；②TACE聯合PEI組（Ⅱ組）：29例，先行TACE后再行PEI，其中男23例，女6例，年齡19～73歲，平均（46±14）歲，術前腫瘤最大徑為（12.5±2.5）cm；③TACE、RFA聯合PEI組（Ⅲ組）：21例，先行TACE后再行RFA，后以PEI鞏固效果，其中男17例，女4例，年齡38～91歲，平均（55±11）歲，術前腫瘤最大徑為（12.8±3.2）cm；④TACE組（Ⅳ組）：27例，單純行TACE，其中男23例，女4例，年齡27～77歲，平均（55±15）歲，術前腫瘤最大徑為（11.4±3.1）cm。其中TACE一般行1～5次，RFA行2～5次，PEI行1～2次。4組一般臨床資料及腫瘤情況差異無統計學意義。

治療前所有病例均常規進行血液學檢查（血常規，肝腎功能、腫瘤標志物、凝血檢查、乙肝等）、影像學檢查（胸部X線、腹部CT增加），術前均簽署知情同意書。

1.2.2 TACE方法采用Seldinger技術于腹腔動脈或肝動脈選擇性造影，明確腫瘤位置、供血動脈、大小、數目、性質等情況，再用微導管超選擇腫瘤供血動脈，然后注入化療藥物（氟尿嘧啶類、絲裂霉素類、阿霉素類、鉑類），一般以2～3種藥物聯合應用，并用超液態碘油5～20 ml和阿霉素40～60 mg制成混懸液，經導管由腫瘤供血動脈注入以栓塞瘤灶。栓塞劑劑量根據造影顯示腫瘤的大小及血管富乏程度而定。

1.2.3 RFA方法采用美國RITA1500型腫瘤RFA治療儀，發射頻率為400 kHz，功率為1～250 W。綜合患者的基本情況、病灶位置、腫瘤大小等確定射頻參數及選擇合適的路徑。因大肝癌腫瘤直徑較大，在治療過程中應及時調整消融電極的位置多針重疊、多次疊加治療，整個消融范圍應超過病變區0.5～1.0 cm，以保證腫瘤組織充分壞死。

1.2.4 PEI方法在超聲、X線透視或CT引導下用一次性穿刺細針，經皮肝穿刺入目標腫瘤病灶，緩慢注入碘油乙醇混合物（1∶3），根據腫瘤大小，分別注入5～30 ml，以病灶完全被浸潤為準則。

1.2.5 療效評價首次TACE術后復查血常規、肝腎功能、AFP、腹部CT或MRI。后每3個月復查血液指標及腹部CT或MRI。根據腫瘤壞死及有無復發等情況，決定是否有必要再次行介入治療。由影像學檢查（CT、MRI）判定腫瘤的壞死程度。腫瘤最大直徑縮小10%為腫瘤縮小，反之則判定為未縮小；根據腹部CT或MRI平掃及增強，如病變區無強化，且造影時未見腫瘤染色，則判定為完全壞死，反之則判定為不完全壞死，腫瘤有殘留病灶。

1.3 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件，連續變量資料采用均數±標準差表示。計數資料采用卡方檢驗比較其分布差異，采用Kaplan-Meier計算生存時間，采用Cox回歸計算影響總生存時間（OS）的預后因素，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 92例大肝癌患者臨床基線資料

經卡方檢驗，4組病例的主要臨床資料差異無統計學意義，提示4組病例分組均衡。

表192 例大肝癌患者的主要臨床資料（例）

2.2 4種治療方式腫瘤縮小率及腫瘤壞死率的比較

4組治療方式臨床效果比較，在腫瘤縮小率及腫瘤壞死率存在統計學差異（P=0.008，P=0.026）（表2）。TACE、RFA聯合PEI組在腫瘤縮小率及腫瘤壞死率均顯著高于另3組。

2.3 4種治療方式OS比較

4組治療方式相比，OS相比，差異有統計學意義（P=0.00）。其中Ⅲ組的OS最長，顯示針對大肝癌患者TACE、RFA聯合PEI這種治療方式的總生存時間最長（表3，圖1）。

2.4 影響大肝癌患者OS預后的單因素及多因素分析

預后因素分析：將單因素分析得出具有統計學意義的指標（門脈癌栓、術前AFP值）納入多因素分析顯示門脈癌栓及術前AFP值是影響OS的預后因素（P=0.028，P=0.031），見表4、5。

表24 組治療方式在腫瘤縮小率的比較

表34 組治療方式總生存時間比較

圖14 種治療方式OS的比較

表4 單變量分析影響大肝癌患者OS預后的因素

表5 多變量分析影響大肝癌患者OS預后的因素

3 討論

大肝癌是臨床治療的難點。近年來，以TACE、RFA、PEI等介入治療在大肝癌治療中備受推崇。但單純TACE治療大肝癌的壞死率較低，術后腫瘤殘余及復發率較高，且由于病灶較大，需要的化療栓塞藥物劑量較大，可能加重損壞患者肝功能，嚴重者易激發肝功能衰竭而導致死亡［5］。

RFA具有見效快、徹底、可重復操作等優點，但其療效與腫瘤病灶所在的位置、腫瘤血流密切相關。RFA常用于直徑≤3 cm的肝腫瘤，而對于體積較大、且靠近大血管的腫瘤受“熱沉效應”的影響則容易致消融時熱量的散失，導致腫瘤殘留。因此，單純RFA治療大肝癌，術后完全壞死率低，臨床療效未得到廣泛認同［6-8］。

PEI的療效與腫瘤組織類型、有無包膜有關。對于腫瘤病灶較大，尤其是瘤內纖維間隔的影響，再加上乙醇彌散的不可控性和滲透能力有限，常需多次、大劑量注入，才能達到理想效果，這樣就增加了不良反應及發生并發癥的可能性。

理論上，TACE、RFA聯合PEI這3種治療方式的聯合能夠優勢互補。這是因為：大肝癌腫瘤病灶經TACE后大部分不能完全壞死。聯合RFA可使殘留的腫瘤組織進一步壞死，尤其對于乏血供的腫瘤組織，RFA可直接通過離子摩擦產熱使腫瘤細胞壞死，加強了TACE術后的療效。同時，先行TACE通過對阻塞肝腫瘤血管，減少了肝動脈內血流的“熱沉效應”，也縮短了射頻時間。但RFA也有自身的局限性，對位于血管旁及肝門部等的病灶，熱消融可能會引起穿孔。而無水乙醇的液體滲透性和彌散性，可浸潤血管旁及肝門部病變。且由于先行了TACE及RFA，瘤內纖維間隔分解、阻抗力減低使得腫瘤內乙醇的彌散分布更容易，因此，TACE、RFA及PEI三者聯合療效較好［9-11］。

本研究也證實了這一理論：TACE、RFA聯合PEI，與TACE聯合RFA/PEI及單獨TACE這3種治療方式相比，其腫瘤縮小率、壞死率、OS均明顯高于其他3組，且具有統計學差異，這與文獻報道一致［10］。

單純TACE治療并發門脈癌栓的HCC效果并不理想，而聯合RFA治療則可提高完全壞死率。已有文獻報道，對門脈癌栓的近心端進行RFA，對門脈癌栓的控制率可高達70%，RFA使近心端的癌栓缺血壞死，阻止了門脈癌栓進一步向主干及其他分支發展［12］。同時聯合PEI，無水乙醇注入門靜脈后能充分滲透至整個癌栓周邊，通過無水乙醇的作用，導致凝固性壞死，從而促進癌栓的壞死。因此，針對門脈癌栓，TACE、RFA聯合PEI聯合治療方式明顯優于其他方式，這也與文獻報道一致［13］。

綜上所述，采用TACE、RFA聯合PEI治療方式并沒有增加不良反應，既可顯著提升腫瘤縮小率及壞死率，又延長患者的生存預后，大大優于TACE聯合RFA/PEI或單純TACE這3種治療方式，是目前較為適合的聯合治療方式。

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