培美曲塞聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的近期療效及安全性

邴 雪，高 衛，李明燕，

(1濰坊醫學院，山東濰坊261053;2濟南市中心醫院;3泰山醫學院)

近年來，我國肺癌發病率呈逐年上升趨勢，約80%為非小細胞肺癌(NSCLC)。大約1/3的NSCLC患者就斷時已經為晚期，失去手術機會，故化療成為其治療的主要手段之一［1］。目前，NSCLC的化療首選藥物有長春瑞濱、吉西他濱、紫衫醇、多西他賽等。2009年6月～2011年2月，我們采用了培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC，取得較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期濟南市中心醫院收治的NSCLC患者93例，經病理或細胞學證實為腺癌。入選患者近1個月均未接受過放、化療，血常規、肝腎功能無異常，Karnosky評分均≥60分，預測生存期＞3個月。隨機將患者分為培美曲塞聯合順鉑組(Ⅰ組)45例、多西他賽聯合順鉑組(Ⅱ組)48例。其中，Ⅰ組男30例、女15例，年齡36～72歲、平均53歲，TNM分期:Ⅱ期4例、Ⅲ期21例、Ⅳ期20例;Ⅱ組男31例、女17例，年齡35～73歲、平均54歲，TNM分期:Ⅱ期5例、Ⅲ期22例、Ⅳ期21例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 Ⅰ組:注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2，d1，靜脈輸入時間 ＞10 min;順鉑 75 mg/m2，分3 d給藥;地塞米松4 mg/次，2次/d，治療前1 d、給藥當天和給藥后1 d，連服3 d;葉酸片400μg/次，1次/d，第1次在注射用培美曲塞二鈉前7 d口服，每天1次、至少5 d，治療過程中連續服用葉酸至最后1次注射用培美曲塞二鈉后21 d;維生素B121 000μg肌注，在第1次給予注射用培美曲塞二鈉前7 d用藥，之后每9周注射1次，可在使用注射用培美曲塞二鈉的同天肌注。Ⅱ組:多西他賽75 mg/m2，d1，加入250 mL生理鹽水中靜滴＞60 min;順鉑75 mg/m2，分3 d給藥;地塞米松 8 mg/次，2 次/d，治療前1 d、給藥當天和給藥后1 d，連服3 d。21 d為1個療程，均治療4個療程。

1.2.2 療效評定 治療4個療程后，按RECIST評價標準，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)。毒性反應標準參照WHO抗癌藥物不良反應標準，分為0～Ⅳ度。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，計數資料以百分數表示，比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床近期療效比較 Ⅰ組PR 20例，SD 23例，PD 2例，RR 為44.4%;Ⅱ組 PR 21例，SD 24例，PD 3例，RR為43.75%。兩組總有效率比較P＞0.05。隨訪至2013年1月，Ⅰ組中位生存期為11.6個月，1年生存率為45.2%;Ⅱ組中位生存期為10.4個月，1年生存率為44.1%。兩組中位生存期及1年生存率比較P均＞0.05。

2.2 兩組毒性反應比較 兩組主要毒性反應為骨髓抑制、消化道反應及脫發。Ⅰ組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率(6.66%)顯著低于Ⅱ組(20.83%)(P＜0.05)，其余毒性反應發生率比較均無統計學意義(P均＞0.05)。大部分患者經過對癥治療后可恢復正常，不影響化療;個別患者骨髓抑制嚴重，化療時間適當延后或應用粒細胞集落刺激因子后按時完成化療。兩組毒性反應發生情況見表1。

3 討論

表1 兩組毒性反應發生情況［例(%)］

多西他賽又稱多烯紫杉醇，是紫杉醇半合成衍生物，臨床抗瘤譜較紫杉醇廣，主要通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡起到抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，從而抑制細胞的有絲分裂。Fossella等［2］研究表明，多西他賽聯合鉑類治療NSCLC的有效率為32%，中位生存期為11.3個月，1年生存率為46%，比長春瑞濱聯合順鉑組有更高的生存率和緩解率。因此，2003年美國食品與藥物管理局(FDA)批準多西他賽聯合鉑類藥物成為新的一線治療局部晚期或轉移性NSCLC的方案。本研究中，多西他賽聯合順鉑作為對照組治療NSCLC的中位生存期為10.4個月，1年生存率為44.1%，與文獻報道一致。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸化療藥物，其主要作用機制為阻斷DNA復制以及細胞分裂所需的胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉移酶、二氫葉酸還原酶，使細胞分裂停止于S期，影響腫瘤細胞DNA和RNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長，對包括 NSCLC在內的多種腫瘤具有活性［3］。2004年2月5日FDA批準，培美曲塞與順鉑聯合化療作為不能手術的惡性胸膜間皮細胞瘤標準治療。同年8月，FDA再次批準，培美曲塞可作為局部晚期或轉移性NSCLC的二線治療藥物。FDA于2008年9月30日又正式批準增加培美曲塞的適應證，允許其與順鉑聯用作為局部惡化和轉移并伴有非鱗狀組織學特性的NSCLC的一線治療方案。而培美曲塞與鉑類藥物聯合治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明，該方案的療效與其他常用的含鉑類藥方案相似，而毒性反應的發生率則明顯降低［4～6］。多項研究［7～9］報道，培美曲塞不良反應主要為消化道反應和中性粒細胞降低，經葉酸和維生素B12治療后明顯減少，且癥狀多較輕微。近期國內外臨床研究也證實，培美曲塞對非鱗狀NSCLC有較好療效且毒性反應輕微，在一線治療及維持治療中占重要地位［10～12］。

本研究結果顯示，兩組總有效率、中位生存期及1年生存率比較差異均無統計學意義;兩組毒性反應主要為骨髓抑制、消化道反應及脫發等，除Ⅰ組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發生率顯著低于Ⅱ組外，其余毒性反應發生率比較均無統計學意義。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑與多西他賽聯合順鉑治療晚期NSCLC的療效相當，但培美曲塞組的白細胞減少相對較輕。因此，培美曲塞聯合順鉑治療晚期NSCLC安全、有效，可作為NSCLC臨床一線化療方案。

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