早發(fā)冠心病急性冠狀動脈綜合征患者血hs－CRP、Hcy、UA 水平變化及意義

曹振華，黨 群，吳振軍，姜鐵民，李玉明

(1天津市南開醫(yī)院，天津300100;2武警后勤學院附屬醫(yī)院)

發(fā)病年齡早的冠心病稱早發(fā)冠心病(男性＜55歲，女性＜65歲)，多表現(xiàn)為急性冠狀動脈綜合征(ACS)，病情重，預后差，如何盡早確診一直是研究的重點。研究證實，高敏C反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及尿酸(UA)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但單一因素尚不能獨立預測或診斷早發(fā)冠心病ACS(PCHDACS)，3個因素聯(lián)合分析或許對該病的診斷提供更有效的線索;另有研究證實，hs-CRP、Hcy、UA與冠心病患者的冠狀動脈病變程度相關(guān)，在PCHDACS患者中是否也相關(guān)，均有待進一步證實。2007年7～l2月，我們觀察了 PCHDACS患者血 hs-CRP、Hcy、UA水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例來自天津市武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈造影證實的PCHDACS住院患者64例(觀察組)，男39例、女 25例，年齡(50.88±5.44)歲;吸煙39例，高血壓37例，糖尿病13例;TC 為(4.74 ±1.17)mmol/L，TG 為(2.04 ±1.40)mmol/L，LDL 為(2.86 ± 0.74)mmol/L，HDL 為(1.04 ±0.27)mmol/L，空腹血糖(FBG)為(5.71 ±1.98);其中急性ST抬高心肌梗死18例，急性非ST抬高心肌梗死7例，不穩(wěn)定型心絞痛39例;冠狀動脈單支病變42例，雙支病變16例，多支病變6例。對照組為同期住院的經(jīng)冠狀動脈造影檢查排除冠心病者35例，男13例、女22例，年齡(52.6±6.74);吸煙8例，高血壓20例，糖尿病4例，TC為(4.82±0.80)mmol/L ，TG 為(2.04 ± 1.43)mmol/L ，LDL為(2.98 ± 0.48)mmol/L ，HDL 為(1.06 ± 1.04)mmol/L ，F(xiàn)BG 為(5.30±1.57)mmol/L 。兩組均排除嚴重心功能不全、嚴重瓣膜病、惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、嚴重肝腎功能不全、痛風，1個月內(nèi)曾做手術(shù)或受嚴重創(chuàng)傷者，以及其他免疫疾病患者。兩組除性別、吸煙外，其他資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 于冠狀動脈造影檢查前24 h，每例采空腹靜脈血5 mL，分裝入EDTA抗凝管;0.5 h內(nèi)離心，分離血漿和血細胞，－70℃凍存待測。用微粒子增強透射免疫比濁分析法測定hs-CRP，試劑盒購自Orion Diagnosticaoy公司，在Hitachi911分析儀上完成。采用美國惠普HP1100型高效液相色譜儀及HP1046A熒光探測器測定血漿Hcy濃度。UA采用中生北控生物科技股份有限公司試劑盒檢測，在Hitachi7180全自動生化分析儀上完成。

1.2.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件。兩組計量資料比較用t檢驗，計數(shù)資料比較用χ2檢驗;多元非條件Logistic回歸模型用于檢驗調(diào)整混雜因素后，分析 Hcy、UA及 hs-CRP與 PCHDACS的關(guān)系。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血hs-CRP、Hcy、UA比較 見表1。

表1 兩組外周血hs-CRP、Hcy、UA比較(ˉx±s)

2.2 PCHDACS危險因素的多因素分析 在調(diào)整了其他危險因素后，hs-CRP、男性為PCHDACS的獨立危險因素。見表2。

2.3 hs-CRP、Hcy、UA 對 PCHDACS 的診斷價值Hs-CRP以3 mg/L、Hcy以15μmmol/L為界值，UA女性以357μmmol/L、男性以416μmmol/L為界值，其診斷PCHDACS陽性分別為52、45、14例，敏感度分別為 81.2%、70.3%、21.9%;三者聯(lián)合檢測陽性60例，敏感度為93.8%。三者聯(lián)合診斷敏感度高于單項診斷敏感度，P均＜0.05。

表2 PCHDACS危險因素的多因素Logistic分析

2.4 hs-CRP、Hcy、UA 水平與冠狀動脈病變程度的關(guān)系 結(jié)果顯示，外周血hs-CRP、Hcy、UA水平與冠狀動脈病變支數(shù)均無關(guān)(r分別為 －0.097、0.081、0.050，P 均 ＞0.05)。

3 討論

hs-CRP是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白，可作為冠心病發(fā)病和死亡的獨立預測因子［1］，是人體非特異性炎癥反應最敏感的標志物之一。hs-CRP通過以下幾種效應影響血管疾病的發(fā)生和斑塊的破裂，包括單核細胞的活化和趨化，炎癥因子的釋放增加，補體系統(tǒng)的活化，細胞外基質(zhì)重塑易化和脂質(zhì)相關(guān)效應。因此，hs-CRP作為炎性標志物直接促進炎癥和動脈硬化形成，且可改變斑塊結(jié)構(gòu)，促進斑塊破裂［2］。有研究證實，hs-CRP也可產(chǎn)生于動脈粥樣硬化組織局部的平滑肌細胞和單核巨噬細胞［3］。同時，hs-CRP在動脈粥樣斑塊易損性的發(fā)生過程中有潛在的致病作用，血漿高濃度的CRP與薄纖維帽的形成有高度相關(guān)性［4］。虛擬組織學血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)發(fā)現(xiàn)，hs-CRP和急性心肌梗死患者的動脈粥樣斑塊易損性相關(guān)。這些研究提示，hs-CRP可能和ACS患者的動脈斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，并進一步影響其疾病發(fā)展。而本研究也證實，觀察組血漿hs-CRP水平高于對照組，考慮到PCHDACS患者具有較明顯斑塊不穩(wěn)定的特點，斑塊的不穩(wěn)定性可導致hs-CRP升高。

Hcy是一種反應性血管損傷的氨基酸，是冠心病的危險預測因子［5］。Hcy可通過增加氧自由基的生成、刺激血管平滑肌細胞增殖、促進血栓形成、促使血小板活化與聚集、誘導血管內(nèi)皮炎癥反應等生物學途徑，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，影響動脈粥樣硬化進展［6］。Grassi等［7］調(diào)查 2 936 例早發(fā)冠心病患者，選取年齡＜50歲即出現(xiàn)急性冠脈事件的94個家族，通過檢測多個基因多態(tài)性及冠心病相關(guān)危險因素，發(fā)現(xiàn)同Hcy及纖維蛋白原可能是和遺傳性PCHDACS相關(guān);van等［8］發(fā)現(xiàn)，相對于總血漿 Hcy，血漿游離Hcy與ACS患者預后有關(guān)，游離血漿Hcy＞4.11 mmol/L是ACS患者再發(fā)心血管事件的獨立預測因子，而總的血漿Hcy卻與ACS預后無關(guān)。血漿Hcy存在性別差異，男性Hcy水平明顯高于女性，可能與雌激素影響Hcy代謝有關(guān)，也可能與男女飲食差異或吸煙等有關(guān)［9］。本研究中觀察組男性較多，Hcy在多元回歸后未能成為獨立危險因子，不排除性別影響。Hcy亦同高血壓、胰島素抵抗等相關(guān)，可能其危險性與這些危險因素相關(guān)。但仍有研究［10］認為，Hcy能否作為ACS的危險因素或生化標志物仍存在很大爭議，一系列的通過干預降低Hcy的試驗，未能證實其可降低心血管事件發(fā)生風險;但是此類研究隨訪時間多＜5 a，且研究對象多合并嚴重的心血管疾患，需要更多的前瞻性試驗去證實Hcy與ACS的關(guān)系。

UA可能通過促進LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過氧化，增加氧自由基生成、增加血小板聚集以及尿酸鹽結(jié)晶損傷動脈內(nèi)膜等作用，可直接對動脈硬化產(chǎn)生影響。UA作為體內(nèi)代謝終產(chǎn)物，可能還與其他代謝因素之間存在相互聯(lián)系和作用。高尿酸血癥是否為冠心病的獨立危險因素，目前尚無一致意見。研究［11］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不是冠心病的危險因素，而認為高尿酸血癥對冠心病的影響是通過冠心病的其他危險因素如高血壓、血脂、胰島素抵抗、肥胖等發(fā)揮作用，導致動脈斑塊形成和血管壁細胞增生。Ndrepepa等［12］對行 5 124例行 PCI的 ACS患者進行的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)UA每升高1 mg/dL，1年死亡風險增加12%;UA水平升高和ACS患者1年死亡率相關(guān)，是 ACS患者死亡獨立預測因子。Duran等［13］發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可預測不合并高血壓及糖尿病的ACS患者冠狀動脈病變程度，但血UA不能作為冠心病獨立危險因素;但在缺乏其他代謝異常因素存在時，血UA升高仍可能與冠心病發(fā)生有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)ACS組患者UA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，說明UA和ACS有一定關(guān)聯(lián)，但未能發(fā)現(xiàn)UA為ACS的獨立危險因素，可這能與研究中患者多合并高血壓及糖尿病等危險因素，通過與這些危險因素的相互作用或獨立作用，進而影響ACS。

冠狀動脈病變狹窄程度不能代表炎癥反應程度。PCHDACS患者多為單支病變，相對老年患者，冠狀動脈病變狹窄程度不重，斑塊的不穩(wěn)定性可能更為嚴重，這些不穩(wěn)定的斑塊，導致血hs-CRP、UA、Hcy水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)，PCHDACS患者血hs-CRP、UA、Hcy水平與冠狀動脈狹窄程度不呈正相關(guān)，即冠狀動脈狹窄程度并不決定PCHDACS患者的臨床表現(xiàn)。

已有研究表明，hs-CRP、Hcy、UA均可通過一定的發(fā)病機制影響ACS的發(fā)病和發(fā)展，然而單一因素對ACS的預測均不能達到令人滿意的敏感度以及較高的特異性。我們嘗試聯(lián)合3種因素，增加了對ACS預測的敏感度。本研究樣本量小，對照組為同期住院患者，多合并高血壓，血脂指標無統(tǒng)計學差異，但這使得兩組的傳統(tǒng)危險基本匹配，更加說明了這3項指標在PCHDACS中的作用。

［1］Silva D，de Lacerda AP.High-sensitivity C-reactive protein as a biomarker of risk in coronary artery disease［J］.Rev Port Cardiol，2012，31(11):733-745.

［2］Albert MA，Glynn RJ，Ridker PM.Effect of physical activity on serum C-reactive protein［J］.Am J Cardiol，2004，93(2):221-225.

［3］Rietzschel E，De Buyzere M.High-sensitive C-reactive protein:universal prognostic and causative biomarker in heart disease［J］.Biomark Med，2012，6(1):19-34.

［4］Calabro P，Willerson JT，Yeh ET.Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells［J］.Circulation，2003，108(16):1930-1932.

［5］Blom HJ，Smulders Y.Overview of homocysteine and folate metabolism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects［J］.JInherit Metab Dis，2011，34(1):75-81.

［6］Perna AF，Ingrosso D，Lombardi C，et al.Possible mechanisms of homocysteine toxicity［J］.Kidney Int，2003，84(Suppl):137-140.

［7］Grassi M，Assanelli D，Mozzini C，et al.Modeling premature occurrence of acute coronary syndrome with atherogenic and thrombogenic risk factors and gene markers in extended families［J］.J Thromb Haemost，2005，3(10):2238-2244.

［8］van OMG，Claessen BE，Clappers N，et al.Prognostic value of free plasma homocysteine levels in patients hospitalized with acute coronary syndrome［J］.Am JCardiol，2008，102(2):135-139.

［9］Milne RL，John EM，Knight JA，et al.The potential value of sibling controls compared with population controls for association studies of lifestyle-related risk factors:an examplefromthe Breast Cancer Family Registry［J］.Int JEpidemiol，2011，40(5):1342-1354.

［10］Smulders YM，Blom HJ.The homocysteine controversy［J］.J Inherit Metab Dis，2011，34(1):93-99.

［11］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk［J］.N Engl JMed，2008，359(17):1811-1821.

［12］Ndrepepa G，Braun S，Haase HU，et al.Prognostic value of uric acid in patients with acute coronary syndromes［J］.Am JCardiol，2012，109(9):1260-1265.

［13］Duran M，Kalay N，Akpek M，et al.High levels of serum uric acid predict severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome［J］.Angiology，2012，63(6):448-452.