前列地爾對早期糖尿病視網膜病變患者血管內皮功能的影響

盧偉波，李舒敏，呂以培，黃中瑩，楊丕堅

(欽州市第二人民醫院，廣西欽州535000)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病嚴重的微血 管并發癥之一，逐漸成為我國后天性失明的主要原因，視網膜血管內皮功能障礙是DR發生、發展的一個關鍵因素［1］。目前，前列地爾已廣泛用于心血管疾病、腎臟疾病、眼底血管病的防治。本研究觀察前列地爾對早期DR患者血管內皮功能變化的影響，并探討其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年6月～2012年1月在我院內分泌科住院的DR患者63例(觀察組)，糖尿病診斷符合1999年WHO制定的標準，DR診斷符合1985年中華醫學會眼科分會制定的標準，均為DRⅠ期患者。排除標準:①合并白內障、青光眼、嚴重屈光間質渾濁者;②酮癥酸中毒、高滲綜合征、免疫系統疾病;③合并嚴重高血壓、高血脂及心、腦、腎等影響眼部的其他全身疾病;④年齡＞70歲;⑤有嚴重合并癥，如感染、水電解質紊亂、酸堿失衡、精神疾病等的患者。將觀察組分為A組31例［男15例、女16例，年齡(55.3±12.3)歲］、B 組32例［男16 例、女16 例，年齡(54.3 ±11.8)歲］，兩組患者性別、年齡、糖尿病病程等具有可比性;另選取同期在我院門診體檢的健康者31例作為對照組［男16例、女15 例，年齡(52.3 ±11.3)歲］，三組性別、年齡具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組均給予人胰島素治療使血糖控制達標后納入實驗，A組在胰島素治療基礎上靜脈注射前列地爾注射液(凱時)10μg，1次/d，連用3周;B組僅用人胰島素治療。

1.2.2 標本采集及指標測定 采集對照組及觀察組治療前后的空腹靜脈血標本，采用Olympus 400全自動生化儀測定空腹血糖(FBG)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)，多功能全定量金標檢測儀(挪威)測定糖化血紅蛋白(HbA1C);采用免疫透射比濁法測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)，ELISA法檢測細胞間黏附分子1(ICAM-1)及血內皮素1(ET-1)。ICAM-1檢測試劑盒購自上海銳聰科技發展有限公司，ET-1檢測試劑盒購自解放軍東亞免疫技術研究所，實驗步驟按照產品說明書進行。

1.2.3 肱動脈內皮依賴性舒張(FMD)功能測定參照向光大等［2］所用的方法測定FMD。應用美國GE公司 LOGIQ-500彩色超聲和7.0 MHz線陣探頭，探測深度4 cm，同步記錄心電圖。每次分別測3個心動周期，取其平均值。受試者測試前休息15 min，在測定基礎值(D0)后進行反應性充血試驗;將血壓計袖帶置于肘下充氣加壓300 mmHg，4～5 min后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90 s內測肱動脈內徑(D1)。FMD的變化用百分比表示，FMD=(D1－D0)/D0×100%。當 FMD＜10%時定義為內皮損害。

1.2.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件。計量資料以ˉx±s表示，兩組間比較用t檢驗;計數資料采用χ2檢驗;P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前觀察組與對照組各項指標比較 治療前觀察組 FBG 為(6.86 ±3.23)mmol/L、HbA1C為7.83% ±2.32%、TG 為(2.33 ± 0.27)mmol/L、TC為(5.63 ±1.91)mmol/L、hs-CRP 為(18.78 ±5.33)mg/L、ICAM-1 為(592.44 ±102.48)ng/mL、ET-1 為(196.68 ±13.86)pg/mL、FMD 為 7.64% ±1.43%，對照組分別為(4.28 ±2.15)mmol/L、5.91% ±3.53%、(1.23 ± 0.26)mmol/L、(4.14 ± 1.25)mmol/L、(7.66 ±3.22)mg/L、(332.28 ±50.33)ng/mL、(63.2 ± 8.18)pg/mL、12.25% ± 1.33%;兩組比較，P 均 ＜0.05。

2.2 治療前后觀察組各項指標比較 見表1。

表1 DR患者治療前后各項指標比較(ˉx±s)

3 討論

DR是一組以視網膜缺血為特征的慢性進展性疾病［3］，其發病機制尚未完全闡明。目前研究認為，糖尿病患者存在明顯的血管內皮細胞結構和功能損傷，并認為這可能是微血管病變發生、發展的主要原因［4］;研究亦提示，糖尿病患者視網膜微血管在DR早期甚至在尚未診斷時已受損［5］，表明視網膜血管內皮功能障礙是DR發生、發展的一個關鍵因素［1］。

糖尿病患者持續高血糖狀態引起的生理生化改變造成血管內皮細胞的損傷、炎癥反應，與DR的發生、發展密切關聯［6］。一方面長時間高血糖可引起視網膜毛細血管損傷，使內皮細胞釋放出大量內皮素，內皮素具有強烈的收縮血管作用，并刺激血管平滑肌增殖，導致惡性循環，加重視網膜血管內皮功能的損傷;另外，DR是一種慢性的炎癥反應，它與炎癥介導的血管內皮功能損傷有關［7］。CRP是血管炎性反應重要的標志物，CRP可通過與脂蛋白結合激活補體的經典途徑，釋放出炎性遞質，并能引起內皮細胞黏附因子的表達、激活，誘發和加重動脈粥樣硬化［8，9］;并且，CRP 可明顯降低內皮細胞內皮型一氧化氮合酶的表達、增加內皮細胞ICAM-1的表達及ET-1的分泌［10］，從而導致血管內皮功能損傷。肱動脈FMD具有內皮依賴性，測量肱動脈可以間接反映視網膜的血管內皮功能［11］。本研究結果提示，早期DR患者hs-CRP、ICAM-1、ET-1均高于對照組，FMD低于對照組。表明早期DR患者存在血管內皮功能損傷，其發生和高血糖、炎癥相關，進一步印證上述理論。

凱時是利用脂微球載體特異性分布于體內，將前列地爾聚集于炎癥及血管病變處，可抑制中性粒細胞激活及黏附分子表達，提高超氧化物歧化酶及過氧化氫酶的活性，穩定細胞膜保護組織［12］。本研究表明，前列地爾治療后，外周血hs-CRP、ICAM-1及ET-1均較前降低，并且與FMD的改善一致。說明前列地爾可以通過抑制炎癥反應，選擇性的抑制內皮細胞產生ET-1，并減少內皮細胞表達ICAM-1，從而減輕病變處血管的收縮及痙攣，增加缺血區血液供應，并改善血管內皮功能，而達到臨床治療目的。

綜上所述，DR與內皮功能障礙有著密切的聯系，前列地爾可作為DR一種有效的輔助治療藥物，對于改善DR預后有重要意義，為臨床治療DR提供新的理論依據。

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