基于非劣分類遺傳算法的多目標藥物提取條件優化分析應用*

吳小娟 李飛瑩 劉春艷 王曉美 陳 益 仇麗霞△

在藥物有效成分最優提取條件選擇中，如果試驗效果的評價指標(目標)不止一個時，則屬于多目標優化問題。傳統方法常將多目標問題轉化為一個或一系列的單目標優化問題來完成，只給出了試驗的唯一解，存在極大的主觀性。實際上多目標優化的解不是唯一的，是將各個子目標進行協調權衡和折衷處理，使各個子目標函數盡可能達到最優，是一組可供選擇的、非受控的解方案集，稱為Pareto最優解集〔1〕，或稱為Pareto非劣解集。非劣分類遺傳算法〔2－3〕(nondominated sorting genetic algorithm，NSGA)可以解決均勻試驗設計多目標藥物提取條件優化問題。課題組已對NSGA的效果和程序的可靠性進行系統的研究，表明NSGA的效果理想，程序可靠，也可給出合理的Pareto最優解集。

本文將對五味子工藝條件的試驗數據〔4〕，用NSGA探索最優提取條件，給出試驗的Pareto非劣解集，并對單目標和多目標NSGA的結果進行比較。為藥物多目標有效成分最優提取條件的選擇提供可行的方法，達到節省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的。

資料與方法

1.資料 在微波萃取五味子提取工藝研究〔4〕中，從50克五味子飲片中提取有效成分，影響因素有微波功率、乙醇濃度、萃取時間、乙醇用量、五味子飲片粉碎度，各因素各取5個水平見表1。按均勻試驗設計U10(108)進行10次試驗，評價工藝條件的指標有浸膏得率(%)、五味子醇甲含量(%)、五味子總木脂素含量(%)，即要尋找浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素均最大的提取工藝條件，試驗結果見表2。

表1 五味子工藝的因素與水平

表2 微波萃取五味子工藝均勻試驗U10(108)結果

2.模型建立方法

對三個試驗評價指標選用逐步回歸方法篩選變量，分別建立二次型回歸模型。

3.單目標及多目標NSGA遺傳算法的參數設置分別以浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素含量為目標函數，用單目標遺傳算法搜索最優提取條件:隨機種群為30，單點交叉概率為0.80，最大進化代數為100，分別進行10次隨機搜索。以浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素含量為子目標，NSGA進行三目標優化:隨機種群為120，單點交叉概率為0.80，最大進化代數為100，進行50次隨機搜索，給出12個方案。

4.軟件及統計分析方法

利用Matlab2009a外掛SGALAB工具箱beta5008完成遺傳算法尋優;SPSS13.0軟件進行統計分析，非劣分類遺傳算法(NSGA)Pareto非劣解及目標函數值用中位數、四分位數間距表示。

結 果

1.子目標函數的模型擬合

采用逐步回歸方法建立評價指標與影響因素的二次回歸模型，見表3。

表3 三個試驗評價指標的二次回歸模型擬合結果

2.單目標遺傳算法搜索微波輔助萃取五味子最優提取條件

分別以浸膏得率y1、五味子醇甲y2、五味子總木脂素y3為目標函數進行搜索。

以浸膏得率y1為目標函數，進行搜索，結果如下:

從圖1歷代適應度曲線看到，在17代后浸膏得率的最大適應度基本穩定在38%的水平上，18代后最小適應度、平均適應度也穩定下來，搜索達到較好的效果。

表4 五味子浸膏得率最優提取條件

圖1 浸膏得率歷代適應度曲線

圖2 五味子醇甲歷代適應度曲線

由表4、表5可知，每次搜索對目標函數值的逼近程度很好，精度很高。浸膏得率的最優提取條件可取10號搜索試驗給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為70目、使用722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇濃度11.83倍用量、萃取27.74分鐘，浸膏得率可以達到38.36%。

表5 五味子浸膏得率最優提取條件水平

以五味子醇甲y2為目標函數，進行搜索，結果如下:

從圖2歷代適應度曲線看到，在1代后五味子醇甲的最大適應度就穩定在5.2%水平上，在9代后五味子醇甲的最小、平均適應度也基本穩定在5.2%的水平上，搜索達到了穩定的狀態。

表6 五味子醇甲最優提取條件

從表6、表7可知，每次搜索對目標函數值的逼近程度很好，精度很高。五味子醇甲最優提取條件可選擇7號方案給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為80目、使用微波功率為258.62W、89.88%的乙醇濃度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可達到5.17%，其中萃取時間沒有進入五味子醇甲為目標函數的模型中，可以根據實際情況選擇。

表7 五味子醇甲最優提取條件水平

以五味子總木脂素y3為目標函數，進行搜索，結果如下:

從圖3歷代適應度曲線看到，在17代后五味子總木脂素最大、最小、平均適應度基本穩定在11.5%的水平上，搜索達到了穩定的狀態。

表8 五味子總木脂素最優提取條件

由表8、表9可知，搜索的目標函數五味子總木脂素的精度很高。五味子總木脂素的最優提取條件可以選4號搜索試驗給出的條件，即50克五味子飲片粉碎度為76.30目、87.31%的乙醇濃度4.01倍用量，五味子總木脂素提取量可達到11.54%，其中微波功率、萃取時間沒有進入到五味子總木脂素為目標函數的模型中，可以根據實際情況選擇。

圖3 五味子總木脂素歷代適應度曲線

表9 五味子總木脂素最優提取條件平均水平

3.單目標遺傳算法搜索微波輔助萃取五味子最優提取條件比較

結合表4到表9可知，從五味子中提取有效成分時，3個評價指標各自的最佳提取條件不盡相同。3個評價指標均與乙醇濃度、乙醇用量以及五味子飲片的粉碎度有關，其中浸膏得率還與微波功率、萃取時間有關。浸膏得率最大時的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為 70目、使用 722.44W 的微波功率、50.14%的乙醇濃度11.83倍用量、萃取27.74分鐘，浸膏得率可以達到38.36%;五味子醇甲含量最大時的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為80目、使用微波功率為258.62W、89.88%的乙醇濃度10.15倍用量，五味子醇甲提取量可達到5.17%;五味子總木脂素含量最大時的提取條件是:即50克五味子飲片粉碎度為76.30目、87.31%的乙醇濃度4.01倍用量，五味子總木脂素提取量可達到11.54%，由此可知，若保證一個目標最大，可能其他目標會很差。

4.三目標NSGA搜索微波輔助萃取五味子最優提取條件

浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素是三個主要的目標作為子目標函數，在影響因素取值范圍內利用NSGA搜索Pareto非劣解。圖4、5是NSGA搜索的三個子目標函數的最大適應度和平均適應度圖。表10是NSGA搜索的三個子目標函數的部分較好非劣解方案，表11是12個非劣解方案的平均水平。

從圖4、5可知，NSGA在進化3代后浸膏得率、五味子醇甲、五味子總木脂素的最大適應度、平均適應度達到穩定，它們分別反映了NSGA具有較好的收斂性和動態性。

圖4 NSGA最大適應度世代進化曲線

圖5 NSGA平均適應度世代進化曲線

表10 三目標NSGA Pareto非劣解部分方案

從表10中可以看出，有效成分中五味子醇甲越高，五味子總木脂素含量就越高，兩個目標間存在明顯的競爭關系。研究者可以根據研究的需要選擇合適的方案，避免一個目標較好而其他目標很差的情況。表10中的12個非劣解部分方案中可以選擇11號方案做為理想的最優提取條件，即50克五味子飲片粉碎70目、用835.48W 微波、加入89.90%的乙醇7.53倍、萃取15.38分鐘，浸膏得率為20.05%，五味子醇甲4.41%、五味子總木脂素10.54%。

表11 三目標NSGA Pareto非劣解方案平均水平

表11是12個非劣解方案的平均水平及95%可信區間，可以看出，搜索的精度較好。研究者除了從12個非劣解方案中選擇合理的方案外，還可以選擇它們的平均水平最為最優提取條件，即50克五味子飲片粉碎度為39目、使用466.32W 的微波功率、63.41%的乙醇濃度8.56倍用量、萃取27.73分鐘。要想獲得較高的浸膏得率，要求多量低濃度的乙醇，飲片的粉碎度在62目左右;若要最大量提取五味子醇甲和五味子總木脂素，則需要相對少量的高濃度乙醇，飲片的粉碎度在75目內。浸膏得率、五味子醇甲含量也與微波功率有關，要使浸膏得率高，要求高功率的微波，要使五味子醇甲提取量高，對微波功率的要求又相對低些。微波功率不影響五味子總木脂素的含量，可根據實際情況選擇微波功率。只有浸膏得率與萃取時間有關。由此可知若要使3個目標分別得到最大，各自的最佳提取條件是不相同的，如果保證某一個目標最大，可能其他目標就會很差。

5.單目標遺傳算法與NSGA多目標優化搜索的微波輔助萃取五味子最優提取條件的比較

表12 單目標與三目標NSGA Pareto非劣解方案的比較

表12是單目標遺傳算法和多目標NSGA優化搜索出的滿意方案，由此可知，NSGA多目標優化所達到的目標函數值都小于單目標的目標函數值，NSGA優化時都對各子目標的最大函數值進行逼近，盡可能獲得各子目標最大的解。NSGA優化所達到的浸膏得率達到了單目標遺傳算法的為52.27%，五味子醇甲含量達到了單目標遺傳算法的85.26%，五味子總木脂素含量達到了單目標遺傳算法的91.33%。從專業角度看，NSGA多目標優化時在主要目標五味子醇甲和五味子總木脂素含量上達到了單目標最大值的85.26%和91.33%，結果比較滿意。

討 論

文獻〔4〕中，微波輔助萃取五味子中有效成分工藝對三目標分別建立了二次回歸模型，根據各模型中一次項的符號給出了三目標優化試驗的最優條件，即:50克五味子飲片粉碎度為80目、使用510W 的微波功率、80%的乙醇濃度10倍用量、萃取5分鐘，在此條件下得到的浸膏得率為25.41%，五味子醇甲4.39%、五味子總木脂素10.42%。從數學的角度可知，若為包含交互項的二次模型，曲面呈馬鞍型還是山谷狀，不是由一次項的符號可以決定的，而與二次項的符號有關;對于多目標問題，其解應該是Pareto非劣解集，并非唯一解。因此，原文最優條件的解決方法存在不合理的地方。

本文對微波輔助萃取五味子中有效成分的均勻試驗數據，采用NSGA多目標遺傳算法對此試驗的最佳提取條件進行了研究，探索在沒有精確解的問題中，NSGA的應用方法和效果，并對最優條件選擇的均勻試驗設計評價指標進行了分析。結果表明:NSGA在均勻試驗設計藥物有效提取條件選擇的應用是滿意的，為研究提供了可供選擇的方案。NSGA搜索得到的浸膏得率、五味子醇甲及五味子總木脂素含量分別達到了20.05%，4.41%，10.54%，是單目標遺傳算法搜到得到最佳水平的52.27%，85.26%，91.33%。和原文中找的的最佳組合相比，NSGA搜索得到的結果避免了一個目標較好而其他目標較差的情況，而且它在各影響因素的取值范圍內進行搜索不局限于均勻試驗的有限的取點，同時為研究者提供了一系列可供選擇的方案，達到了節省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的，說明多目標NSGA遺傳算法在多目標藥物提取試驗優化中有實用價值。

本課題為均勻試驗設計最優提取條件提供了合理的方法，此法可以推廣到正交試驗設計、析因試驗設計的最優條件的選擇。

1.王小平，曹立明著.遺傳算法-理論、應用及軟件實現.西安:西安交通大學出版社，2001.

2.仇麗霞.基于遺傳算法的最優決策值選擇及醫藥學應用研究.山西醫科大學博士論文，2007.

3.Srinivas N，Deb K.Multi-objective optimization using non-dominated sorting in genetic algorithms，Evolutionary Computation，1994，2(3):221-248.

4.黃天輝，沈平姨.均勻設計優選微波萃取五味子的工藝研究.中成藥，2006，28(8):1111-1113.