我院超說明書用藥情況分析與分級管理

韓 吉，梁 宇，姜明燕（中國醫科大學附屬第一醫院藥學部，沈陽 110001）

藥品說明書是藥品生產企業提供的、經國家藥品監督管理部門批準的、載明藥品重要信息的法定文件，是醫師開具醫囑、藥師審核醫囑的法定指南，也是判斷用藥行為是否得當的有力依據。然而，由于種種原因，臨床用藥常出現超出說明書用藥的現象。美國醫療機構藥師協會將“超說明書用藥”定義為藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在美國FDA批準的說明書之內的用法。但我國目前對“超說明書用藥”尚無統一概念，也沒有統一的管理方法[1]。為促進臨床合理用藥，本文對我院超說明書用藥情況進行了調查，并結合實際情況開展超說明書用藥分級管理，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于我院2012年1－9月門診處方（含急診）和靜脈藥物配置中心醫囑，每周隨機抽取1天作為抽樣日，抽取該日全部門診處方及靜脈藥物配置中心醫囑，共計處方47861張，醫囑81030條。

1.2 方法

嚴格以藥品說明書為標準，對納入處方、醫囑進行合理性評價，主要包括適應證合理性、人群適宜性、給藥途徑合理性、給藥頻次合理性、給藥劑量合理性、溶媒及配制濃度合理性等。應用Excel軟件進行數據統計，整理出我院超說明書用藥問題，并將這些問題依據可能給患者帶來傷害的風險程度分為A、B、C、X 4級，探討不同級別超說明書用藥的管理對策。

分級依據:A級，臨床長期應用得到廣泛認可且臨床應用證實未發生嚴重不良事件，有臨床指南、專家共識或循證醫學證據作為用藥支持；B級，臨床上長期應用得到廣泛認可且無嚴重不良事件發生，有一定的理論依據及文獻支持，但證據水平較低；C級，臨床習慣用法，可能對患者治療不利或有潛在的安全隱患，沒有理論依據及文獻支持，但可能為患者治療需要；X級，不符合藥學常識，有理論依據證實不利于患者治療，可能為患者帶來一定傷害。

2 結果

本次調查共發現超說明書用藥處方876張，占全部處方的1.83%，超說明用藥醫囑366條，占全部醫囑的0.45%；共整理得到超說明書用藥問題32條，涉及藥物品種39種。超說明書用藥類型及構成比見表1；超說明書用藥問題分級及構成比見表2（注:＊ACEI類為血管緊張素酶抑制劑，包括雷米普利、貝那普利、卡托普利、福辛普利、咪達普利；ARB類為血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，包括替米沙坦、纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦）。

3 分析與討論

3.1 超說明書用藥原因分析

本次統計結果顯示，我院門診處方與靜脈藥物配置中心醫囑存在的最主要問題分別是超適應證用藥和配制濃度不適宜，還有些問題存在科室聚集性。因此，為了更好地對超說明書用藥進行管理，筆者與臨床醫師進行了探討，主要包括以下幾點:（1）說明書滯后于臨床研究前沿，更新不及時。如已有充分的循證醫學證據證實，他汀類調脂藥用于冠心病患者可以穩定或縮小斑塊，減少心血管不良事件的發生率，但常用的他汀類藥只有阿托伐他汀、辛伐他汀有冠心病的適應證；而ACEI、ARB類藥用于急性心肌梗死、心力衰竭患者可以抑制心肌重構改善患者預后更是已經寫入《2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》、《歐洲心臟協會2012急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》，但這2類藥的適應證至今沒有更新。（2）不同廠家的說明書描述不同，令人困惑。如，硫酸氫氯吡格雷片有充分的臨床證據證實，對于經皮冠狀動脈介入術后的患者，每次75 mg、每日1次的用法可以起到較好的抗血小板的效果，《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012（簡本）》也推薦該用法，但商品名為泰嘉的藥品說明書中推薦劑量卻為每次50 mg、每日1次、口服。（3）新的給藥途徑改變了傳統的配液濃度。如，氯化鉀說明書中要求輸液濃度＜3.4 g/L，因此傳統配液時每500 ml溶媒一般加1.5 g氯化鉀，但如果使用微量輸液泵輸注，輸液濃度可達到12 g/L。（4）特殊人群的用藥依從性。這一問題在兒科門診較為嚴重。如頭孢菌素、紅霉素等時間依賴型抗菌藥物，原則上應該每日多次給藥，但醫師考慮兒童多次靜脈給藥有很大的困難，因此常每日1～2次給藥，而住院的兒童由于靜脈留置針的置入可滿足每日多次給藥。（5）某些醫師藥學知識欠缺，常忽略藥物劑型的差異性。如緩控釋制劑每日多次給藥，或將緩控釋藥品磨碎鼻飼；慶大霉素依然被口服用于治療腹瀉等。（6）藥品供應不及時。本次調查中發現，有部分醫師應用氧氟沙星滴眼液滴耳。出現這種情況，一方面是醫師對藥品劑型特異性認識不足；更重要的原因，是當時滴耳劑斷貨，為滿足臨床治療，只能用眼用制劑替代。

3.2 超說明書分級管理方案探討

目前，全球有與藥品超說明書使用相關立法的國家共有7個，其中除印度禁止超說明書用藥外，其余6個國家均允許合理的超說明書用藥[2]。各國對超說明書用藥規程的規范主要涉及到以下程序:（1）獲取超說明書用藥相關信息與證據支持；（2）患者知情同意；（3）經醫學倫理委員會或藥事管理委員會批準；（4）記錄超說明書用藥的原因及療效；（5）監測超說明書用藥的不良反應[2]。我國廣東省藥學會在2010年3月18日印發的《藥品未注冊用法專家共識》中也提到相關內容。筆者參考了國內、外最新文獻，擬定了適合本院執行的管理建議。

表2 超說明書用藥問題分級及構成比Tab 2 Classification of the off-label drug use and constituent ratio

（1）A級，有循證醫學證據。美國FDA始終表示不干涉醫師使用已有循證醫學證據的超說明書用藥[3]。該類超說明書用藥多對患者治療有利，幾乎不會為患者帶來不良傷害，在管理上，不列入不合理用藥的范疇。

（2）B級，有一定的理論依據及文獻支持。如H2受體拮抗藥西咪替丁，適應證為“十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應激性潰瘍及卓-艾氏綜合征”，而皮膚科將該藥單用或與H1受體拮抗藥伍用，用于治療蕁麻疹。查閱文獻，有一系列的報道[4]證實H2受體拮抗藥對蕁麻疹有一定的治療作用，在最新的歐洲過敏與臨床免疫學會/全球變態反應和哮喘歐洲協作網/歐洲皮膚病論壇/世界變態反應組織（EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO）蕁麻疹指南[5]中也有提及。但由于該治療方法的隨機對照試驗的證據水平較低，僅被列為“可能的進一步治療”。對于此類超說明書用藥，要求臨床科室根據文獻及臨床療效，整理出治療方案，包括疾病類型、可選擇藥物、用法用量、參考文獻等，上報至醫院藥事管理委員會，經專家審核通過后備案。對于已備案的治療方案不再列入不合理用藥范疇。

（3）C級，沒有理論依據及文獻支持但治療需要。如，未滿18歲的肺炎患者，應用頭孢菌素類嚴重過敏；若患者已經近18歲且發育較好，權衡利弊后，選擇喹諾酮類藥進行治療。對于此類超說明書用藥，要求醫師盡量避免；如不可避免，則在開具處方或醫囑時需注明詳細原因，并告知患者及家屬可能帶來的不良后果，待患者或家屬在《超說明書用藥知情同意書》上簽字同意后方可應用。

（4）X級，不符合藥學常識，不利于患者治療，可能為患者帶來一定傷害。如，滴眼劑用于滴耳，滴眼劑與滴耳劑的溶劑不同，一般滴耳劑多為乙醇、水、甘油的混合溶劑，且常加入溶菌酶、玻璃酸酶等，以淡化分泌物，促進藥物分散；而滴眼劑多以水為溶劑，滲透性差，停留時間短，不利于藥物分散，且滴眼劑無菌要求高，價格較貴，因此不適合滴耳。對于此類超說明書用藥，審方藥師在審核中發現后可及時與醫師溝通，拒絕調配。臨床藥師定期開展處方及醫囑點評，將結果公布在《藥訊》上，提醒臨床醫師注意。

總之藥品說明書并不能代表醫療水平的前沿，因此超說明書用藥不能等同于不合理用藥。醫院藥師努力的目標不是杜絕超說明書用藥，而是如何規范化管理，減少不合理的超說明書用藥現象。因此，將超說明書用藥問題進行分級管理，既能滿足臨床用藥的合理需求，又能杜絕不合理超說明書用藥現象，對提高醫院合理用藥水平有著重要意義，值得推廣。

[1]鄭淑嬌，王啟躍.超說明書用藥問題分析及探討[J].臨床合理用藥，2011，4（11 B）:79.

[2]張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評價[J].中國循證醫學雜志，2012，12（4）:426.

[3]胡偌碧，徐春敏，趙志剛.超說明書用藥及其國際經驗與思考[J].藥物評價，2012，9（2）:6.

[4]高文新.依巴斯汀、雷尼替丁聯合治療慢性蕁麻疹療效觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2005，19（4）:254.

[5]唐利，惠坤，李承新.EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO蕁麻疹指南[J].中國皮膚性病學雜志，2010，24（9）:871.