急性重癥胰腺炎血行感染患者腸屏障功能障礙的臨床研究

[摘要] 目的 探討急性重癥胰腺炎血行感染患者與腸道屏障的臨床相關(guān)性研究，并觀察急性重癥胰腺炎血行感染和術(shù)后感染之間的聯(lián)系。方法 對(duì)我院40例接受急性重癥胰腺炎治療并確診為血行感染的患者進(jìn)行臨床分組治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上實(shí)施腸屏障早期保護(hù)措施，比較兩組胃腸功能評(píng)分和 APACHEⅡ評(píng)分、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血漿內(nèi)毒素水平（LPS）、尿乳果糖/甘露醇值（L/M），并對(duì)兩組患者的治療后一般情況進(jìn)行比較。 結(jié)果 觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分、CRP、TNF-α、LPS均較治療前有顯著下降，與對(duì)照組比較差異亦有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 早期進(jìn)行腸屏障功能保護(hù)能有效提高患者胃腸功能，降低腸屏障通透性和炎性反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 急性重癥胰腺炎；血行感染；腸屏障功能障礙

[中圖分類號(hào)] R576 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）07-0033-03

Clinical research of intestinal barrier dysfunction for severe acute pancreatitis patients with blood line infections

ZHANG Yuexin

Department of Emergency，the People's Hospital of Shaoxing City in Zhejiang Province， Shaoxing 312000，China

[Abstract] Objective To study the patients with acute pancreatitis blood line infection patients with intestinal barrier clinical correlation research and observation for severe acute pancreatitis blood line infection and the relationship between postoperative infection. Methods The data and cases accepted treatment for severe acute pancreatitis and diagnosed with blood line infected patients clinical treatment group， control group with the conventional treatment， the treatment group in the control group treatment on the basis of implementation of intestinal barrier early protection measures. Compared two groups gastrointestinal function score and APACHE Ⅱ score， C-reactive protein （CRP）， serum tumor necrosis factor alpha （TNF alpha）， plasma endotoxin level（LPS）， urinary lactulose/mannitol value （L/M）， and the two groups after treatment in patients with general condition comparison. Results The observation group after treatment， APACHE Ⅱ score， CRP， TNF alpha， LPS than before treatment down significantly， compared with controls differences also had statistical significance（P < 0.01）. Conclusion Early intestinal barrier function can effectively improve the protection of patients with gastrointestinal function， reduce the intestinal barrier permeability and inflammatory reaction.

[Key words] Severe acute pancreatitis；Blood line infections；Intestinal barrier dysfunction

急性重癥胰腺炎是急診較為常見的一類死亡率較高的疾病，有研究表明[1，2]，本病在早期極可能出現(xiàn)較為明顯的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）以及多器官功能障礙綜合征（MODS），并認(rèn)為急性重癥胰腺炎的死亡與繼發(fā)性的感染存在直接的聯(lián)系。腸屏障功能障礙認(rèn)為是急性重癥胰腺炎較常出現(xiàn)的一種疾病并發(fā)癥，其發(fā)病和重癥炎性反應(yīng)、氧自由基及內(nèi)毒素的影響有關(guān)[3]。腸屏障包括了機(jī)械、生物、化學(xué)以及免疫等相關(guān)屏障，腸屏障的破壞可引起細(xì)菌以及內(nèi)毒素的移位，從而發(fā)生全身感染性癥狀。本研究就40例急性重癥胰腺炎進(jìn)行了臨床分組觀察，對(duì)腸屏障進(jìn)行早期干預(yù)保護(hù)，探討其對(duì)急性重癥胰腺炎療效的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

40例急性重癥胰腺炎并發(fā)血行感染病例選取自我院2009年8月～2010年12月。急性重癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2007年6月中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)普通外科專業(yè)委員會(huì)《重癥急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診治常規(guī)（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。40例患者臨床發(fā)病均在48 h以內(nèi)，進(jìn)行胃腸功能評(píng)分，得分≥1分，進(jìn)行急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ），得分均<15 分。入組患者均已排除既往慢性疾病病史，亦無其他疾病引起的胃腸道功能障礙等疾病。根據(jù)隨機(jī)原則進(jìn)行臨床分組，觀察組21例，其中男13例、女8例，年齡29～71歲，平均（52.1±7.1）歲；對(duì)照組19例，其中男14例、女5例，年齡33～69歲，平均（51.7±7.3）歲。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、胃腸功能評(píng)分、APACHEⅡ評(píng)分等一般臨床資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組治療上參照指南標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抑酶、抑酸、抗炎、液體管理等常規(guī)治療和器官功能支持治療。針對(duì)病因治療（膽源性解除膽道梗阻，高脂血癥性予活血治療，甘油三酯（TG）≥11.3 mmol/L 時(shí)給予血液凈化治療）；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上早期給于大黃制劑（生大黃粉溶于100 mL生理鹽水中）以及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑（主要以短肽類、游離氨基酸類以及整蛋白類等為主），使用鼻空腸管進(jìn)行間斷連續(xù)性的輸注，共治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后進(jìn)行兩次血液檢查，于檢測(cè)當(dāng)天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，同時(shí)采取中段清潔晨尿20 mL。采用免疫比濁法測(cè)定血清 C-反應(yīng)蛋白（CRP） ，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α） ，采用偶氮顯色法鱟試驗(yàn)（LAL）定量測(cè)定血漿內(nèi)毒素（LPS）水平，高效液相色譜法測(cè)定尿乳果糖/甘露醇值（L/M） 。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)、方差因素分析，P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及預(yù)后比較

觀察組入院后住SICU 時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P < 0.01）；觀察組未出現(xiàn)死亡病例，對(duì)照組死亡4例，死亡率為21.05%（4/19），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般情況及預(yù)后比較

2.2 兩組患者治療前后腸黏膜通透性比較

治療前，兩組患者的LPS以及尿L/M比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。經(jīng)過7 d治療，觀察組的LPS與尿L/M比值均有明顯下降，與對(duì)照組比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后腸黏膜通透性比較（x±s）

2.3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的CRP以及TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。經(jīng)過7 d治療，觀察組CRP與TNF-α均有明顯下降，與對(duì)照組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（x±s）

3 討論

腸道屬于人體重要的消化器官之一，同時(shí)也具有一定的內(nèi)分泌與免疫等作用，是人體抵抗非特異性抗感染的第一道防線[4]。另外，腸道是人體最大的內(nèi)毒素與細(xì)菌儲(chǔ)存地，在人體進(jìn)行消化受吸收的過程中，能夠抑制腸道內(nèi)一些細(xì)菌及毒素。而這一過程中，起到主導(dǎo)作用的即是腸道屏障[5]。目前，對(duì)于腸道屏障的分類有免疫屏障、機(jī)械屏障、化學(xué)屏障以及微生物屏障之分[6-9]。①免疫屏障：其作用主要是抑制人體腸道內(nèi)細(xì)菌的黏附，并防止細(xì)菌在腸黏膜表面的繁殖和生長(zhǎng)，同時(shí)也起到中和腸道毒素以及抑制抗原吸收的能力。因此，如果腸黏膜免疫屏障出現(xiàn)功能異常或障礙時(shí)，容易導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌與內(nèi)毒素出現(xiàn)易位等情況；②機(jī)械屏障：機(jī)械屏障主要由腸黏膜的上皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞間的連接復(fù)合體、上皮細(xì)胞表面的菌膜、粘液以及下行的氣流與液流共同構(gòu)成[10]。機(jī)械屏障的作用是形成腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素等不能自由通過的一層物理屏障，另外腸黏膜表面的黏液可以起到保護(hù)細(xì)胞的作用，亦能夠阻擋病原微生物和有害物質(zhì)；③化學(xué)屏障：化學(xué)屏障主要由消化道分泌的胃酸、溶菌酶、粘多糖和蛋白分解酶，膽汁及腸腺Paneth細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽共同組成[11]。其中胃酸主要在小腸的起始端起到殺滅細(xì)菌等病源微生物的作用。腸腺Paneth細(xì)胞能夠生產(chǎn)相關(guān)的抗菌肽，這些抗菌肽被證明在有殺菌和抑菌作用。粘多糖在腸道內(nèi)的作用主要有兩個(gè)，一是其潤(rùn)滑能力可以有效避免腸黏膜受到上述，二是其能夠結(jié)合消化液，避免酸性或者堿性的消化液對(duì)腸黏膜的損傷。另外，膽汁對(duì)內(nèi)毒素來說是一個(gè)極為重要的化學(xué)屏障[12，13]。能夠通過膽鹽與內(nèi)毒素結(jié)合，避免了內(nèi)毒素在腸道內(nèi)的被吸收。而且膽鹽與膽酸被認(rèn)為是人體內(nèi)的有效去污劑，就內(nèi)毒素而言，可以將其分解成為無毒的微聚物。④微生物屏障：正常情況下人體腸道內(nèi)可以存在大量的細(xì)菌，這些細(xì)菌往往與人體保持一個(gè)平衡，通過與人體微空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成了既相互依賴又相互作用的微生物屏障。研究表明，人體腸道內(nèi)的大多數(shù)非致病菌群的生產(chǎn)與繁殖能夠預(yù)防一些致病菌群的繁殖。另外，一些對(duì)人體有益的菌群，如乳酸、抑菌素等，能夠在人體內(nèi)釋放一些抗菌物質(zhì)。

臨床研究表明，引發(fā)腸道屏障功能障礙的作用因素較多，嚴(yán)重的創(chuàng)傷、感染、放化療等均能一定程度上造成腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能損傷，導(dǎo)致大量細(xì)菌和內(nèi)毒素經(jīng)門靜脈和淋巴系統(tǒng)侵入機(jī)體循環(huán)，引起腸源性膿毒血癥和內(nèi)毒血癥，由此不僅加重原發(fā)疾病，甚至可能誘發(fā)SIRS和MODS，從而危及生命[14]。本文就急性重癥胰腺炎血行感染患者腸屏障功能障礙進(jìn)行了臨床分組觀察，研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)腸屏障進(jìn)行早期干預(yù)保護(hù)后，可以發(fā)現(xiàn)觀察組的臨床平均入住SICU時(shí)間明顯低于對(duì)照組，而觀察組中未發(fā)生1例患者死亡，而對(duì)照組的死亡率為21.05%，說明早期的腸屏障保護(hù)，在治療急性重癥胰腺炎血行感染患者有著較好的療效。在腸道中乳果糖主要通過旁細(xì)胞途徑而被人體吸收；甘露醇則是通過腸上皮細(xì)胞膜上的水溶性微孔而被吸收。當(dāng)腸屏障功能受到損傷時(shí)腸黏膜出現(xiàn)萎縮，細(xì)胞間緊密連接被破壞，引起細(xì)胞間隙增大，增加了腸黏膜的通透性，最終導(dǎo)致了乳果糖的吸收上升；而甘露醇吸收變化不大，故其排泄率的比值（L/M）變大，且變化敏感而特異[15]。

LPS在正常人體內(nèi)存在的革蘭陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖成分，健康狀況下LPS不會(huì)造成人體的損傷。但當(dāng)腸黏膜屏障出現(xiàn)功能異常時(shí)，腸黏膜的通透性增加，造成LPS可以輕松地越過腸黏膜，最終進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)LPS在血液中的含量達(dá)到一定濃度時(shí)出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥。目前對(duì)于LPS的研究證明，LPS血液中含量是檢測(cè)腸黏膜屏障功能的一項(xiàng)重要方法。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的L/M 和內(nèi)毒素水平在治療后均有一定的上升，說明疾病的發(fā)展使得腸屏障通透性出現(xiàn)明顯的增加。而觀察組的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期保護(hù)腸屏障，治療7 d后可見腸屏障得到一定程度的恢復(fù)。CRP和TNF-α是評(píng)估炎癥反應(yīng)的重要檢測(cè)指標(biāo)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者治療前后CRP和TNF-α水平未出現(xiàn)明顯下降，說明急性重癥胰腺炎血行感染情況未得到明顯的改善，也是臨床上出現(xiàn)嚴(yán)重感染并發(fā)癥的主要因素。而觀察組的結(jié)果表明進(jìn)行早期保護(hù)腸屏障后患者的CRP和TNF-α與治療前相比顯著下降，說明早期給予腸屏障的保護(hù)，能夠有效恢復(fù)腸道的生理功能，可以一定程度上減少細(xì)菌和內(nèi)毒素發(fā)生移位，抑制全身炎性反應(yīng)的發(fā)生。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于腸黏膜損害造成的各種集體損傷的危害性研究越來越多，其并發(fā)癥也被廣泛認(rèn)同。近年來，各國(guó)學(xué)者就腸黏膜損害產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行了廣泛深入的研究和探討。當(dāng)前對(duì)于腸黏膜功能的重要性已有了較為統(tǒng)一的共識(shí)，認(rèn)為早期采取積極的干預(yù)保護(hù)措施，能夠有利于減少細(xì)菌及內(nèi)毒素出現(xiàn)移位的可能，減少SIRS或 MODS的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)急性重癥胰腺炎血行感染的患者進(jìn)行腸屏障功能的監(jiān)測(cè)，早期進(jìn)行保護(hù)和降低腸黏膜通透性，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，減少菌群失調(diào)及細(xì)菌、內(nèi)毒素入血，是控制血行感染、降低病死率的重要方法和手段。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Van Felius ID，Akkermans LM，Bosscha K，et al.Interdigestive small bowel motility and duodenal bacterial overgrowth in experimental acute pancreatitis[J]. Neurogastroenterol Motil，2003，15（3）：267-276.

[2] Takeyama Y.Significance of apoptotic cell death in systemic complications with severe acute pancreatitis[J]. J Gastroenterol，2005，40（1）：1-18.

[3] Inoue K，Hirota M，KinluraY，et al. Further evidence for endothelin as an importantmediator of pancreatics and intestinal ischemia in severe acute pancreatifis[J]. Pancreas，2003，26（3）：218-232.

[4] Wang X，Gong Z，Wu K，et al. Gastrointesfinal dysmotility in patients with acute pancreatitis[J]. Gastroenterol Hepatol，2003，18（1）：57-62.

[5] Zhao ZC，Zheng SS，ChengWL，et al. Suppressing progress of pancreatitis through selective inhibition of NF-Kap-pa B activation by using NAC[J]. J Zhejiang Univ Sci，2004，5（4）：477-482.

[6] Ammori BJ，Leeder PC，King RF，et al. Early increase in intestinal permeability in patients with severe acute pancreatic：correlation with endotoxemia，organ failure，and mortality[J]. J Gastrintest Surg，2003，3（3）：252-262.

[7] Patel R，Vetter EA，Harmsen WS，et al. Optimized pathogen detection with 30-compared to 20-milliliter blood culture draws[J]. Clin Microbiol，2011，49（12）：4047-4051.

[8] Yasuda T，Takeyama Y，Ueda T，et al. Breakdown of intestinal mucosa via accelerated apoptosis increases intestinal permeability in experimental severe acute pancreatitis[J]. Surg Res，2006，135（1）：18-26.

[9] Leveau P，Wang X，Sun Z，et al. Severity of pancreatitis-associated gut barrier dysfunction is reduced following treatment with the PAF inhibitor lexipafant[J]. Biochem Pharmacol，2005，69（9）：1325-1331.

[10] Madaria E，Martnez J，Lozano B，et al. Detection and identification of bacterial DNA in serum from patients with acute pancreatitis[J]. Gut，2005，54（7）：1293-1297.

[11] Ammori BJ，F(xiàn)itzgerald P，Hawkey P，et al. The early increase in intestinal permeability and systemic endotoxin exposure in patientswith severe acute pancreatitis is not associated with systemic bacterial translocation：molecular investigation of microbial DNA in the blood[J]. Pancreas，2003，26（1）：18-22.

[12] Boivin MA，Roy PK，Bradley A，et al. Mechanism of interferonγinduced increase in T84intestinal epithelial tight junction[J]. J Interferon Cytokine Res，2009，29（12）：45-54

[13] Nose K，Yang H，Sun X et al. Glutamine prevents total parenteral nutrition associated changes to intraepithelial lymphocyte phenotype and function：apotential mechanism for the preservation of epithelial barrier function[J]. J Interferon Cytokine Res，2010，30（13）：67-80。

[14] Viana ML，Santos RG，Generoso SV，et al. Pretreatment with arginine preserves intestinal barrier integrity and reduces bacterial translocation in mice[J]. Nutrition，2010，26（12）：218-223.

[15] Liu C，Li A，Weng YB，et al. Changes in intestinal mucosal immune barrier in rats with endotoxemia[J]. World J Gastroenterol，2009，15（7）：5843-5850.

（收稿日期：2012-12-27）