Alport綜合征1例

夏冰，陳瑤瑤，姜禮銘

天臺縣人民醫院 眼科，浙江 臺州 317200

Alport綜合征（Alport syndrome,AS）是一種進行性腎小球基底膜遺傳性疾病，以血尿、感音性耳聾及眼部異常為主要臨床特征，其發病機制主要與編碼腎小球基底膜IV型膠原α3、α4、α5鏈上的基因突變有關。現報告1例AS，以加強基層醫院對此病的認識。

1 病例資料

患者，男，29歲，于2018年11月18日因“雙眼視力下降16年”就診。患者4歲時發現腎功能異常，一直使用相關藥物治療，8年前出現聽力下降。有近視病史16年，戴鏡矯正，進行性加重。查體：右眼視力20/400，-2.00 D可矯正至20/67；左眼視力20/400，-2.00 D/-1.25 D×164°，可矯正至20/67。雙眼結膜無充血，角膜透明，前房深、清，瞳孔圓，直徑2.5 mm，對光反射可。晶狀體前突、混濁。視網膜平伏，黃斑顳側視網膜萎縮，黃斑周圍斑點樣視網膜病變。眼部輔助檢查：角膜內皮細胞計數基本正常（見圖1），眼前節照片示晶狀體前凸（見圖2），光學相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）檢查示顳側視網膜萎縮（見圖3）。超聲生物顯微鏡（ultrasound biomicroscopy,UBM）檢查：前房中央深度右眼3.33 mm，左眼3.48 mm，雙眼房角均開放。左眼角膜地形圖檢查：K1 41.2×163.8°，K2 44.1×73.8°，術前角膜散光-2.9 D，軸向163.8°。血生化：尿素氮8.89 mmol/l（正常區間3.0～7.2 mmol/L），肌酐170 μmol/L（正常區間50～130 μmol/L），鉀4.73 mmol/L（正常區間3.5～5.5 mmol/L）。基因檢測（二代目標區域捕獲）：發現COL4A4基因突變（見圖4），位于2號染色體1個變異[位置：chr2:227872944-227 872944；變體NM- 000092；核酸：c.4599T＞G（外顯子47）；氨基酸：p.Y1533X，158]，1個與常染色體遺傳性腎炎（OMIM:203780）相關性較高的變異。

圖1 角膜內皮顯微照相分析數據示患者角膜內皮細胞計數基本正常

圖2 雙眼眼前節照片示患者晶狀體前凸

圖3 OCT圖片

圖4 患者基因檢測報告

根據患者有腎臟病變、耳部病變、眼部病變表現，基因檢測符合AS診斷，術前診斷為“雙眼圓錐狀晶狀體、AS”。繼續予以“氯沙坦鉀片0.1 g，qd，骨化三醇膠囊0.25 μg，qd，復方α-酮酸片2.52 g，tid”對癥治療。患者視力要求較高，予以左眼飛秒激光白內障超聲乳化摘除+人工晶狀體（intraocular lens,IOL）植入術，手術過程順利，術中按報告推薦設計植入+18.0 D的ZCT300型Toric IOL。術后反應輕，視力恢復至20/50，矯正視力-1.75 D矯正到20/20，眼壓12.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），角膜透明，IOL位置正。目前門診每6個月隨訪，已隨訪2年余，監測最佳矯正視力、IOL位置、OCT、腎功能等指標，基本維持穩定。

2 討論

AS是一種IV型膠原缺陷引起的遺傳性疾病，1927年由ALPORT[1]首次報道，其臨床特點是腎功能進行性減退伴感音性耳聾、角膜營養不良、圓錐狀晶狀體、視網膜點狀病變等腎外表現。約85%的AS是COL4A5基因突變引起的X染色體連鎖遺傳，約15%為COL4A3或COL4A4基因突變引起的常染色體遺傳型，以隱性型為主，一般腎衰竭出現在30歲前[2-3]。

AS的眼部表現：①圓錐狀晶狀體是AS常見眼部表現，表現為進行加重型近視，裂隙燈檢查呈“油滴狀”現象，以雙眼前部圓錐多見[4]，晶狀體上皮基底膜網狀鉸鏈結構為IV型膠原蛋白NC-1結構域構成[5]，AS患者此結構異常無法維持立方體結構從而形成圓錐狀晶狀體。②視網膜病變是AS最常見眼部表現，其中最常見為斑點狀視網膜病變[6]，表現為黃斑中心凹以視網膜內界膜（inner limiting membrane,ILM）/神經纖維層（nerve fiber layer,NFL）為界分布的散在斑點，而周邊視網膜呈不對稱性、融合性的斑點，一般不影響視力。SHAW等[7]研究指出此類癥狀的出現對于AS的診斷具有重要意義，它的出現還與早期腎臟功能減退相關。SAVIGE等[8]研究發現，α3-5型膠原鏈是組成ILM和RPE基底膜的主要結構。IV型膠原蛋白結構的異常導致玻璃體對視網膜牽引力變大，阻礙視網膜新陳代謝，形成了視網膜斑點，通過OCT檢查發現視網膜黃斑各個象限視網膜厚度均有下降，而黃斑顳側視網膜厚度下降幅度最大。

丁潔等[9]提出AS診斷依據如下：①AS臨床表現；②腎小球基底膜典型表現；③皮膚或腎組織活檢IV型膠原a鏈染色異常；④COL4A3/4/5基因突變。也有人認為：電鏡或基底膜α3、α5表達是間接結果而基因檢測為確診的最終手段[10]。AS臨床表現差異性大，文獻報道，AS患者血尿、蛋白尿起病年齡、疾病嚴重程度、進展快慢差異大，腎外表現發生率低，表現為高度臨床異質性[11-13]，可能與基因外顯率、環境因素有關[14]，因而AS確診較為困難，基因診斷是最終確診的關鍵。

本例患者為檢出位于2號染色體的COL4A4基因（轉錄本NM_000092.5）純合變異：c.4599T＞G，p.（Tyr1533*）符合常染色體隱性遺傳疾病發病機制，患者及其父母符合基因型-表型共分離。其父母為相同位置雜合突變，基因突變未收錄正常人數據庫（DYDF，dbSNP，千人基因組，千人南方，千人北方，ExAC），本變異為截短變異，在dbSNP數據庫中無編號，提示可能是新發現的突變位點，而XIE等[15]、YANG等[16]報道該變異與本疾病相關，遺傳方式可能為常染色體隱性或顯性遺傳。本例患者腎、眼、耳臨床表現與AS臨床表現吻合度高，也支持AS診斷。

治療上，根據2013年國際AS診療建議使用二線藥物氯沙坦鉀[17]。該患者治療及時，目前尚未出現腎衰竭。視網膜黃斑周邊點狀改變、視網膜顳側萎縮通常不影響視力，需定期觀察，而晶狀體前凸可能對囊膜造成影響使之變薄甚至破裂，懸韌帶亦有可能損傷，因而對白內障手術造成巨大困難，所以術中撕囊非常關鍵，飛秒激光撕囊可以減少撕囊風險。患者晶狀體囊膜及黃斑顳側視網膜變薄，如白內障手術操作時間較長，可引起晶狀體懸韌帶損傷、晶狀體后囊膜破裂，增加眼內刺激引起黃斑水腫甚至裂孔風險。飛秒激光撕囊可以縮短手術時間，減少此類并發癥發生。患者聽力下降需術前充分溝通，提高患者手術配合度，盡量減少對囊袋的騷擾，縮短手術時間。角膜散光較大可予Toric IOL矯正，且曾有報道此類患者在早期手術可植入高端IOL[18-19]，故而本例患者白內障手術采用飛秒激光輔助植入Toric IOL，預留2D近視，術后視力恢復滿意。

總之，AS眼部表現多樣，基層醫院診斷難度較大，基因檢測可以明確診斷。在眼部治療上，筆者認為當患者無嚴重眼底病變時，早期行飛秒激光輔助超聲乳化手術可降低手術風險，并為植入高端IOL提供技術支持，從而提高視力，改善生活質量。