穿心蓮內酯固體分散體的制備

何國林　王羚酈　李慶國

摘 要：目的：采用熱熔擠出法制備穿心蓮內酯固體分散，提高其體外溶出度。方法：選用PEG6000、Poloxamer188、HPC、PVPVA、PVPK30及 PVPK12為載體，熔融擠出法制備穿心蓮內酯固體分散體，比較不同載體及不同載藥比的固體分散體體外溶出度。制備固體分散體片劑，并比較其與物理混合物片及原藥片的體外溶出度。結果：以PVPK30、PVPK12為載體制備固體分散體，藥物-載體比為 1：5時，1h累積溶出分別為103.3%、100.2%，PVPK30載體的片劑90 min溶出91.9%，物理混合物片75.8%，原藥片63.3%。結論：PVPK30、PVPK12固體分散體能顯著提高穿心蓮內酯體外溶出度，且其片劑溶出度增加同樣明顯。

關鍵詞：熔融擠出；熱熔擠出；穿心蓮內酯；固體分散體；溶出度

中圖分類號：R284.2

文獻標識碼：B

文章編號：1007-2349（2013）06-0053-03

穿心蓮內酯（andrographolide）是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有解熱消炎，抗菌抗病毒，保肝利膽抗心血管疾病，抗腫瘤，免疫調節等作用[1～3]，但穿心蓮內酯疏水性強，其制劑溶出度過低。提高其制劑在水中的溶解度，是目前穿心蓮內酯研究的一個重要方向。因此，本實驗應用熔融擠出技術制備穿心蓮內酯固體分散體及其制劑，擬提高穿心蓮內酯的體外溶出度，改進生物利用度。

固體分散體常用的制備方法有：熔融法、溶劑法、熔融一溶劑法及熱熔擠出法[4]，熱熔擠出技術（hot—melt extrusion technique，HME），又可稱為熔融擠出技術（melt extrusion technique），是一種制備固體分散體的新技術，近年來受到研究者的廣泛關注。上世紀90年代，該技術被引入到制藥行業，主要用于提高難溶性藥物的溶出度，制備緩控釋制劑及局部給藥制劑，并在上述方面顯示了獨特優勢。

目前，國內外尚未見采用熔融擠出技術制備穿心蓮內酯固體分散體的報道。筆者曾利用poloxamer188和PEG6000用同樣方法制備了穿心蓮內酯固體分散體[5]。由于載體的熔點在40～50℃，容易出現分散體的老化現象，導致穩定性差等問題。

本實驗選用6種適宜的載體，采用熔融擠出法制備穿心蓮內酯的固體分散體，并用其制備成具有控釋性能的片劑，對提高藥物的溶解度和吸收度以及藥物的穩定釋放具有較明顯的作用。

1 試藥與儀器

穿心蓮內酯（自制）；穿心蓮內酯對照品（中國藥品生物制品檢定所 批號：110797-200307）；聚乙烯吡咯烷酮K12（BASF 批號：83838124UO）；聚乙烯吡咯烷酮K30（AMRESCO 批號：20100520）；聚乙烯吡咯烷酮VA（BASF 批號：27075788QO）；聚乙二醇6000（廣州市盛強化工有限公司，批號：201103060）；泊洛沙姆188（BASF 批號：WPCE565D）；交聯共聚維酮XL（BASF 批號：03800202861）；CTE20雙螺桿擠出機（科倍隆科亞（南京）機械有限公司）；ZS-8G智能溶出度試驗儀（天津市盛鑫通達科技有限公司）；WFZ UV-2100型紫外分光光度計（尤尼可（上海）儀器有限公司）；ZPS8旋轉式壓片機（上海天祥·健臺制藥機械有限公司）。

2 實驗方法

2.1 標準曲線制備 取穿心蓮內酯對照品適量，精密稱定，加甲醇溶解，制成每1 mL含0.02 mg的溶液，即得，作為對照品貯備液。精密量取對照品溶液5 mL，置50 mL容量瓶中，甲醇稀釋至刻度，精密量取1，2，4，6，8，10 mL，分別置10 mL容量瓶中，甲醇稀釋至刻度，搖勻，以甲醇為空白，225 nm波長下測定吸光度，以濃度對吸光度進行線性回歸。線性方程為：A=38.829C+0.039（r=0.9998），在0.0022～0.0220 mg/mL的范圍內線性關系良好。

2.2 溶解度測定 取穿心蓮內酯約50 mg，置100 mL具塞錐形瓶中，加純化水約100 mL，25℃恒溫振蕩24 h，平衡后過濾，取續濾液適量，稀釋，225 nm波長處測定吸光度，計算得到穿心蓮內酯的平衡溶解度為75 μg/mL。

2.3 體外溶出度的測定 按《中國藥典》（2010年版二部）附錄[6]中規定的漿法測定。轉速為（100土1）r/min，溫度恒溫在（37土0.5）℃，溶出介質為0.1mol/lHcl溶液，精密稱取藥物100 mg，固體分散體（相當于100 mg穿心蓮內酯），物理混合物（相當于100 mg穿心蓮內酯），直接投入溶出杯中，樣品接觸介質即開始計時，分別于5，10，20，40，60 min，取樣5 mL，立即補充等溫等體積溶出介質，樣品溶液經0.8 μm濾膜過濾后，取續濾液，稀釋，于波長225 nm處測定吸光度 A，代入標準曲線方程計算累積溶出百分率。

2.4 熱熔擠出法制備固體分散體 按比例稱量穿心蓮內酯及載體PEG6000、Poloxamer188、PVPK30、PVPK12、PVPVA及 HPC，制備物理混合物，設定雙螺桿擠出機各區段至機頭的溫度，平衡30min后，設定螺桿轉速為30rpm，將各種物理混合物分別置于加料斗中，開啟主電機和喂料電機，物料與載體在機筒中熔融混煉后由機頭模孔擠出，將擠出物盛接于鋁盤中，室溫冷卻，粉碎過80目篩備用。

2.5 溶劑法制備固體分散體 按1：5比例精密稱量穿心蓮內酯2g和PVPK30 10 g，加乙醇150 mL，水浴加熱溶解，轉入梨形燒瓶，設定旋轉蒸發儀溫度55℃，回收乙醇，刮下瓶內固體，100℃干燥12 h，粉碎，過80目篩，測體外溶出度。

2.6 穿心蓮內酯片的制備 分別稱取PVPK30固體分散體（1：5）、原藥、PVPK30物理混合物（1∶5），分別與微晶纖維素、PVPP、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉置于適當容器中，混合均勻，過80目篩，直接粉末壓片，即得。

2.7 體外釋放度行為考察 將穿心蓮固體分散體片按《中國藥典》（2010年版二部）附錄[6]中規定的漿法測定。進行體外釋放度試驗。

2.8 穿心蓮內酯片的含量測定 分別取各片劑20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于穿心蓮內酯10 mg）置50 mL量瓶中，加甲醇適量，超聲20 min，加甲醇至刻度，搖勻，過濾，精密量取續濾液5 mL，置10 mL量瓶中，甲醇稀釋至刻度，精密量取1 mL，甲醇稀釋至10 mL，搖勻，照分光光度法，在225 nm波長處測定吸光度，計算含量，結果三批平均含量為54.83 mg/片。

3 結果

3.1 不同載體考察 以藥物-載體比例=1：5（w/w）PEG6000、Poloxamer188、PVPK30、PVPK12、PVPVA及 HPC為載體，按2.4操作，制備固體分散體，測體外溶出度，結果如圖1。

由圖1可見，可知穿心蓮內酯1h累積溶出率為24.5%，PVPK12、PVPK30和 PVPVA固體分散分別為100.2%、103.3%、85.3%，PE g，Poloxamer 和HPC 為54.9%，47.2%，64.6%。可見所選載體均能提高穿心蓮內酯體外溶出度，其中PVPK30、PVPK12 和PVPVA增溶效果顯著，而且這三種載體的Tg都高于100℃，穩定性較好。因此選擇PVPK12 和PVPK30作載藥比的考察。

3.2 不同載藥比考察 穿心蓮內酯-PVPK12、穿心蓮內酯-PVPK30，分別按照比例1∶3，1∶5，1∶7（w/w）制備物理混合物，按2.4操作制備固體分散體，測體外溶出度，結果如圖2和 PVPK12為載體，1 h后藥物-載體比（w/w）1：3 累積溶出91.2%，1∶5累積溶出100.2%，1∶7累積溶出102.6%，物理混合物累積溶出49.2%，穿心蓮內酯原藥累積溶出24.5%。由此 PVPK30為載體，7，1 h后，藥物-載體（w/w）比1∶3 累積溶出92.6%，1∶5累積溶出103.3%，1∶7累積溶出96.7%，物理混合物累積溶出59.7%，穿心蓮內酯累積溶出24.5%。由此可見，藥物-載體（w/w）1∶5是最適合的比例，藥物比例增大，藥物溶出度下降較明顯。

3.3 不同方法制備固體分散體比較 按穿心蓮內酯和PVPK301：5比例物理混合物，按2.4和2.5方法分別制備固體分散體，測體外溶出度，結果如圖4。

由圖4可見，熔融擠出法制備的固體分散體對提高穿心蓮內酯的體外溶出度的效果好。

3.5 片劑體外釋放度的考察 按2.7項方法測定2.6項方法制備的穿心蓮內酯片的溶出度，結果如圖5。

原藥片90 min的累積溶出百分率為63.3%，物理混合物片90 min的累積溶出百分率為75.8%，而固體分散體片90 min的累積溶出百分率為91.9%。可見，固體分散體制備的片劑體外溶出度明顯提高。

4 討論

穿心蓮內酯是II型難溶性藥物，將其制備成固體分散體可以提高生物利用度。載體的選擇是實驗的關鍵。選擇了PVPK30、PVPK12等6種水溶性輔料為載體，均能提高穿心蓮內酯體外溶出度，其中PVPK30、PVPK12 和PVPVA增溶效果顯著。藥物與PVP在熔融過程中，由于氫鍵作用，絡合作用和載體粘度增大而抑制藥物晶核的形成和結晶的生長，使藥物呈分子形態或無定形狀態分散，溶出度增大。

穿心蓮內酯疏水性強，直接壓片臨床療效低，制備成固體分散體后成型行顯著提高，可以全粉末壓片，且可壓性好，片劑重量差異小、外觀光澤均勻。但由于載體含量高，其吸濕性較強、粘度大，壓制時易粘沖，因此壓片過程需注意控制環境濕度，并加適量崩解劑。

參考文獻：

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（收稿日期：2013-02-28）