紫杉醇聯合卡鉑新輔助化療對三陰性乳腺癌的療效分析

馮燕枝等

摘 要 目的：觀察與評價紫杉醇聯合卡鉑對三陰性乳腺癌新輔助化療的臨床療效及安全性。方法：選擇135例女性Ⅰ～Ⅲ期三陰性乳腺癌患者，接受新輔助化療，給予紫杉醇聯合卡鉑單周方案4周期，評價其療效及不良反應。結果：新輔助化療后，臨床完全緩解32.1%，臨床部分緩解45.7%，疾病穩定14.5%，疾病進展7.7%，病理完全緩解24.2%。不良反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應及外周感覺神經毒性，均可耐受。結論：紫杉醇聯合卡鉑方案用于三陰性乳腺癌新輔助化療中療效確切，且耐受性好。

關鍵詞 乳腺癌 三陰性 新輔助化療 紫杉醇 卡鉑

乳腺癌是婦女中最常見的惡性腫瘤之一。據統計[1]，每年全世界大約有120萬新發病例，尤其是在少數發達國家。我國乳腺癌發病率亦呈逐年上升趨勢。而三陰性乳腺癌（TNBC）是基于免疫組織化學染色雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（Her-2）這三種乳腺腫瘤標記物表達均為陰性的乳腺癌。因TNBC的ER、PR和Her-2表達均為陰性，故激素治療及針對Her-2的靶向治療都對其無效，化療為主要治療方式，化療的療效顯得尤為重要。聯合化療是這類患者的首選治療手段，2011年1月～2012年1月收治三陰性乳腺癌患者135例，給予紫杉醇聯合卡鉑單周方案新輔助化療，取得較好療效。

資料與方法

本組Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者135例，年齡28～74歲，中位年齡46歲，雌、孕激素受體及人表皮生長因子受體均為陰性，其中絕經前93例（68.9%），絕經后42例（31.1%）。135例患者血常規及肝腎功能均正常，無嚴重心肺疾患，均能耐受化療。預計生存期>3個月。原發灶均經術前CNB病理及免疫組化確診。化療前均行腹部、盆腔、心臟超聲，胸部CT、骨掃描除外遠處轉移。

治療方法：采用紫杉醇聯合卡鉑單周方案。具體：紫杉醇80mg/m2，靜滴維持3小時，d1，d8，d15；卡鉑采用Calvert公式計算，d1，d8，d15，每3周1周期，2周期評價療效。紫杉醇的預處理：于首次使用紫杉醇前晚口服地塞米松27片，之后14片，首次使用紫杉醇前半小時靜脈注射地塞米松20mg，之后10mg，用前半小時肌注苯海拉明20mg及靜脈注射西米替丁400mg，治療中應用5-HT3受體拮抗劑治療。全部病例不預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）類藥物升白細胞治療，但出現Ⅱ°以上的血液學毒性時，可以使用G-CSF。135例患者行改良根治術109例，余者行保乳+腋窩淋巴結清掃術。

療效評價和毒性評價：腫瘤病灶的大小通過臨床體檢和B超雙徑測量法進行評估。新輔助化療后的療效評價采用WHO實體瘤近期療效評價標準[2]，分為完全緩解（CR）即所有可觀測的病灶完全消失，部分緩解（PR）即腫瘤病灶的最大垂直橫徑與最大直徑的乘積縮小超過50%，無效（SD）即腫瘤病灶的最大垂直橫徑與最大直徑的乘積縮小<50%或>25%，未出現新病變，進展（PD）即1個或多個腫瘤病灶的最大直徑及其最大的垂直橫徑的乘積增大超過25%或出現新病灶。病理完全緩解（pCR）是根據手術后組織學評價標準評價療效。病理完全緩解定義為：在切除的腫塊或（和）淋巴結中未發現殘余的浸潤性癌細胞。有效率RR為CR+PR。不良反應按WHO抗癌藥物不良反應分級標準評價，分為0～Ⅳ度。

結 果

近期療效：接受新輔助化療的135例患者中，未曾出現嚴重的不良反應。有效率77.8%，CR 43例，PR 62例，SD 20例，PD 10例，其中pCR 15例。

不良反應：不良反應主要是骨髓抑制及外周感覺神經毒性。本組出現Ⅲ°、Ⅳ°中性粒細胞減少45例（33.3%），經G-CSF治療后恢復。周圍神經毒性反應Ⅰ度、Ⅱ度 85例（43.7%）。出現肝功能損害3例，主要為ALT升高，均在100U/L以內，給予雙環醇等保肝藥物治療后好轉。消化道反應其他不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉等均程度較輕。全組患者均行鎖骨下靜脈置管或PICC，化療期間未見明顯靜脈炎現象。

討 論

近年來乳腺癌的發病率呈現逐年上升的趨勢，手術、化療、放療、內分泌、分子靶向等綜合治療是目前乳腺癌的主要治療措施，由于腫瘤的異質性及各種危險因素的存在，仍有為數較多的患者在術后及術后輔助化療后的2～3年內復發轉移，尤其是雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體三陰性者復發轉移幾率更高。三陰性乳腺癌占所有乳腺癌病理類型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物學行為及臨床病理特點，預后較其他類型差，是近幾年乳腺癌研究的熱點之一。

TNBC的臨床特點包括發病年齡早，腫瘤體積大，病理等級高，早期出現復發轉移等，而且，TNBC患者的腫瘤無論處于何種分期，其預后均較非三陰性乳腺癌差。美國M.D.Anderson癌癥中心Liedtke等的研究顯示，對Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者給予新輔助化療后，病理完全緩解（pCR）率高于非三陰性患者，達pCR的三陰性和非三陰性患者的生存期相似。多數TNBC患者中都會出現P53突變，而P53突變可以作為使用紫杉醇藥物的指征。另一種能運用于TNBC的化療藥物是鉑類。將鉑類運用于BRCA1突變為特征的TNBC取得了較好的療效。一項鉑類藥物單獨應用于TNBC新輔助化療的研究發現，鉑類藥物能夠提高患者的病理完全緩解率，并且絕大部分TNBC患者都有臨床完全緩解或者部分緩解。此外，含鉑類的新輔助化療能夠提高腫瘤對化療的反應性以及無進展生存率。據國外報道，紫杉類藥物如紫杉醇、多西他賽聯合鉑類方案對此類患者有效率高，我們選擇135例患者，采用紫杉醇聯合卡鉑方案治療亦取得較好療效，有效率達到77.8%。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的天然產物，具有獨特的作用機制，通過促使細胞中微管穩定和聚合，致使細胞有絲分裂受阻，從而有效地抑制腫瘤細胞的生長，是目前單藥治療乳腺癌效果最好的藥物。卡鉑是細胞周期非特異性藥物，主要作用于DNA的鳥嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA鏈間及鏈內交聯，破壞DNA分子，干擾DNA合成，可用于細胞周期的任意時相，尤其對有絲分裂及DNA合成期殺滅作用更強。紫杉醇與卡鉑聯合應用可提高乳腺癌的治療效果。同時，本研究中紫杉醇聯合卡鉑單周方案的不良反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應及外周感覺神經毒性，無敗血癥、嚴重心臟不良反應和因不良反應導致的死亡事件的發生，提示此方案耐受性良好。

總之，相對于其他類型的乳腺癌，TNBC是一種發病年齡較輕、惡性程度高、預后差的乳腺癌亞型，免疫組織化學特征為激素受體和Her-2表達均為陰性，分子特征類似于基底細胞型乳腺癌，多表達EGFR、P53、c-kit等，并且伴隨BRCA-1的突變。正是由于這些特征，激素治療和針對Her-2的靶向治療均對其無效，化療是唯一的全身性治療，雖然現階段傳統的化療方案治療TNBC遠非完美，但是它仍是目前治療的最主要方法。基于此研究結果，針對化療敏感的TNBC患者，術前系統性治療將可能改善生存，而化療不敏感的患者，及時外科干預和改變系統性輔助治療方案將可能受益。

參考文獻

1 徐兵河.乳腺癌的化療治療及進展[C].第三屆腫瘤學術大會論集，2004：183-189.

2 孫燕，石遠凱，主編.臨床腫瘤內科手冊[M].北京：人民衛生出版社，2007：152-153.