“制藥化工原理”在固體制劑技術中的應用

陳嵐 劉陽 蘊輝

【摘要】制藥化工原理是研究制藥過程中單元操作的一門學科，為固體制劑的生產提供了理論指導。現以粉末混合、流化床制粒、片劑制備、粉針劑的冷淡干燥等關鍵單元操作為對象，將制藥化工原理在固體制劑技術中的應用現狀做一概述。

【關鍵詞】制藥化工原理、固體制劑

1.引言

近年來隨著制藥新技術、新輔料、新工藝、新設備的不斷涌現，制藥工業得到了快速發展。藥品種類繁多，藥品的生產過程復雜，從原料進廠到成品出廠，需要多次化學反應和物理操作。制藥生產中，每個基本的物理操作被稱為“單元操作”[1]。制藥化工原理的目的是研究制藥過程中的原理及設備，主要包括流體流動、傳質、傳熱等方面，為解決制藥生產中的實際問題和指導相關專業人員的學習提供理論基礎。固體制劑包括散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，在藥物制劑中約占70%，是最常見的給藥劑型[2]。本文以固體制劑生產中的混合、制粒、干燥、壓片、凍干等操作單元為例，分析制藥化工原理在固體制劑生產中的應用狀況。

2.我國固體制劑技術發展現狀

固體制劑指用藥后能快速崩解或溶解的固態制劑，相比其他制劑，優點如下：物理、化學穩定性好；批量生產操作均勻，劑量準確；攜帶服用方便；生產成本低。早在《五十二病方》《黃帝內經》中固體制劑以丸、丹形式出現。隨著技術的發展，人們對傳統劑型進行挖掘和改進，將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等[2]。

固體制劑的發展，源于新輔料、新技術、新設備的出現。

主藥、生產工藝、輔料都會影響制劑的質量。而絕大多數藥物中，輔料含量遠多于主藥[3]。隨著高分子聚合物、環糊精衍生物、速流乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、纖維素衍生物、預混型輔料等出現，改善了固體制劑的流動性、可壓性、可溶性、穩定性[4]，極大豐富和提升了藥品加工業水平。另外，制藥新技術如包合技術、固體分散技術、微型包囊技術等，制藥新工藝如凍干粉針、直接壓片、薄膜包衣、流化干燥等，新型制藥設備如流態化造粒機、多沖旋轉壓片機、全自動高校包衣機、全自動膠囊填充機、洗灌烘聯動生產線等不斷改進，使固體制劑得到飛速發展，主要體現在新型制劑的開發，如速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等速釋片；緩釋膠囊、緩釋片、胃內滯留片等緩釋片；滲透泵型控釋系統、脈沖式釋藥系統、自調式釋藥系統等控釋固體制劑；微囊、脂質體等靶向固體制劑。

目前，以片劑為代表的固體制劑在臨床應用上處于主導地位。國內固體制劑研究基礎比較薄弱，多借鑒化學藥品的理論及技術，尚未形成自己的特色。隨著今后跨學科、跨國際的交流合作，我國固體制劑必將進一步發展。

3.“制藥化工原理”應用

制藥化工原理在藥品生產中應用廣泛。如液體的輸送、熱交換、吸收、精餾、蒸發等；藥粉的粉碎、混合、制粒、壓片、輸送、灌裝、凍干等。對于流體的輸送，有時需借用泵或風機提供能量，提高流體的相對壓力。對于氫氣、蒸汽等的運輸，有時需提高氣體的壓力來克服輸送過程中的阻力。傳熱現象在藥品生產中常見，根據傳熱機制將傳熱分為熱傳導、熱對流、熱輻射。如在反應器的蛇管內，通入熱蒸汽或冷水，進行熱交換；用于顆粒粉碎的連續式雙筒振動磨，主要結構上帶有冷卻或加熱夾套，可防止溫度變化影響藥物質量；氣流粉碎機運用壓縮空氣或過熱蒸汽為動力，氣體在噴嘴處膨脹而造成較低溫度，對于熱敏性藥物起到冷卻作用；藥物提純過程中的蒸發、結晶、蒸餾、干燥、冷凍等過程都伴隨著傳熱；生產中的加熱爐、設備外壁和部分管路等，常包以絕熱層，以防止與外界進行熱交換。

3.1 粉末混合

粉末混合是固體制劑生產過程中的一個重要單元，產品的同質性取決于各組分混合的均勻度[5]。影響混合的因素很多，如粉末的物理特征，其中包括密度、形狀、大小、表面性能、內聚力、流動性等。設備因素包括混合設備的結構，攪拌槳的設計，操作參數。混合物的配方也會影響混合的質量。

粉末混合過程中，伴隨著傳熱。在許多混合設備中都配有攪拌槳強化混合，當粉末混合時，由于顆粒間、顆粒與壁面或攪拌槳之間，發生碰撞、摩擦等機械作用，產生熱量。由于存在溫度梯度，熱量在相互接觸的顆粒，顆粒與壁面間傳遞，傳熱量的大小取決于顆粒和壁面的熱物理性質、間隙、顆粒的形狀、溫度梯度、接觸面積、接觸時間等。針對大多混合設備，容器的外面可設夾套進行冷卻或加熱。

Isabel Figueroa[6]等運用熱粒子動力學研究轉鼓中顆粒的運動，發現傳熱依賴于顆粒物質的運動，轉鼓轉動或攪拌器攪拌使顆粒運動，當顆粒接觸到冷或熱的表面，產生一定的溫度梯度，即發生熱傳導。當轉鼓運動慢時，顆粒所受剪切力小，顆粒運動較少，混合效率低，但是顆粒受到多方位長時間的接觸，較多的應力施加在顆粒上，顆粒與顆粒之間熱傳導效率高。隨著轉鼓轉速增加，如果裝載量少，顆粒所受剪切力增加，顆粒運動劇烈，摩擦產熱較多，但由于顆粒的快速運動，接觸時間變短，熱傳導率下降；若裝載量過多，顆粒會以團塊形式隨轉鼓運動，顆粒間的碰撞摩擦變少，產熱較少，但由于顆粒間接觸時間長，且接觸面積穩定，熱傳導率較大。

另外，混合能夠均衡鼓內溫度。轉鼓內的混合分為軸向和徑向兩種，軸向混合主要起擴散作用，徑向混合更快、更復雜。填充量及轉速對徑向混合影響較大，徑向運動中更容易實現顆粒分離，因此徑向混合對轉鼓內傳熱影響更大。

3.2 流化床制粒

制粒分為濕法制粒、干法制粒和流化床制粒，流化床制粒又稱一步制粒。濕法制粒先將物料與水混合，在造粒機內造粒，之后在干燥機內干燥去濕。該過程有固液多相混合及濕顆粒的干燥，其中干燥是一個典型的傳質傳熱過程。干法制粒將藥粉經壓片、粉碎、過篩等物理過程，制成密度大的顆粒。粉碎過程誘導傳熱，過篩過程與液體制劑生產過程中的過濾原理相同。流化床制粒是目前研究最多的，在制粒、包衣、干燥過程中起重要作用。該法與噴霧干燥制粒相比，成品顆粒密度大，消耗的溶劑和能量少；與高剪切制粒相比，該過程溫和無損傷，成品粒度分布窄。流化床制粒突出的優點是實現氣流中的固體顆粒流態化，保證傳質傳熱同時進行，但此過程是相當復雜。

Tawatchai等[7]研究氣流速度、溫度、霧化空氣壓力對流化床的影響。發現粘結劑給料速度加快會導致大顆粒的產生，原因在于先噴出的粘結劑液滴尚未蒸發，后續粘結劑又將顆粒粘附，產生更大顆粒，即“滾雪球”機制。流化氣流速度增加，不僅會加速粘結劑液滴蒸發，高速氣流產生的湍流（動蕩）還會加快顆粒表面磨損。若增大粘結劑的霧化壓力，液滴尺寸減小，液滴與顆粒碰撞機率減小，成品顆粒變小。

Papiya Roy等[8]研究表明氣流以氣泡形式穿過流化床，熱氣流會引起床層溫度升高。粘合劑液滴中水分蒸發又導致床層溫度降低。隨著床層內水分減少，蒸發冷卻的影響減弱，床層溫度隨著持續進來的熱氣流溫度增加，最終跟進氣口氣溫達到平衡。床層溫度會影響顆粒的最終尺寸和水分蒸發，溫度過高，顆粒干燥太快速，容易堵塞在柱上。另外，粘結劑對顆粒的潤濕作用，會受液滴和顆粒之間的傳熱控，液橋的形成，顆粒間的內聚力，液橋間的內聚力都會影響傳熱，造成顆粒團聚、尺寸不均勻等現象。

3.3 片劑制備

片劑是由粉末壓制而成，主要供口服之用，其劑量準確，攜帶方便，分為制粒后壓片和直接壓片。中國藥典對片劑的重量差異、含量均勻度等作了具體規定。因此，制粒后壓片，對顆粒的均勻度要求較高，而直接壓片工藝，對粉末的流動性、可壓性和釋放性要求較高。

制粒壓片多采用濕法制粒壓片。濕顆粒的干燥伴隨著傳質傳熱，但干燥易出現“遷移”現象，導致片劑成分不均勻。顆粒表面的水分蒸發時，顆粒內外產生濕度差，一些水溶性溶液也隨著水分不斷地擴散到顆粒外表面，產生水溶性成分的遷移。因此，最終的干顆粒的外表面可溶性成分會偏高，這種現象在片劑中含有色素時極為明顯，如“色斑”現象。壓片過程易出現粘沖現象，對顆粒含水量的控制也至關重要，通常將顆粒水分含量控制在1%以下，并采用預熱沖頭，或采用熱顆粒壓片，以減少相對溫濕度。

粉末直接壓片操作簡單，是近年來壓片工藝研究的重點，但該法對粉末的流動性要求很高，大多壓片機通過強迫加料器，提高粉末的流動性。楊小娟[9]等運用CFD軟件分析強迫加料器出口質量流量、體積分數、速度分布等流場信息，其數值模擬中設置強迫加料器入口為速度入口，出口設置為壓力出口，葉片表面設置為固體壁面。由于強迫加料器葉輪轉速較低，根據雷諾數判斷為層流，粘性方程默認為層流，模型選擇歐拉兩相流模型。最終數值模擬與實驗結果吻合，反應了強迫加料器中氣固兩相流流動真實情況。

自六十年代起，壓片中產熱、傳熱現象引起了學界的關注，出現了許多分析方法及理論模型[J，K，L，M]。Mark T. DeCrosta等采用熱敏電阻并結合熱力學分析壓片過程的溫度，發現沖頭對粉末施壓時，粉末聚團，溫度逐漸上升。當沖頭壓力移除后，溫度逐漸下降。Gerard R. Klinzing等采用有限元法模擬了膠囊狀片劑壓片過程中溫度變化，總結了粉末壓片過程中的幾種產熱方式及熱傳導。壓片過程中，熱量來源于顆粒間的摩擦、顆粒與沖模的摩擦、顆粒的塑性變形。熱傳導發生在顆粒與沖模、沖床和沖模之間，傳熱量受材料的導熱性、接觸面積影響。模擬結果與紅外攝像機測得溫度規律基本吻合，粉末溫度峰值發生在壓片結束時，沖頭停止壓片，溫度開始降低。壓片時沖頭壓力越高，溫度越高，且高溫多分布在近模壁處。大部分機械力轉化為熱能發生在壓片即將結束的最后15%-20%，最終約90%的熱量消散在沖模上，10%消散在粉末中，其中片劑與模具間的傳熱降溫速度最快。

3.4 粉針劑的冷凍干燥

冷凍干燥是將濕物料或溶液在低溫下凍結成固態，然后在真空下將所含水分直接升華為氣態而失水的過程。多數藥品是熱敏性的，為防止藥物預熱變性，減少不穩定成分的損失，延長藥物的保質期，制藥企業多將藥物制成凍干粉針劑。冷凍干燥過程主要包括預凍、一次干燥（升華干燥）、二次干燥（解吸干燥），這都是十分復雜的傳質傳熱過程。預凍階段，溫度低于共熔點10-20℃，溫度高了會導致產品不完全凍結，升華時易膨脹起泡；溫度太低會降低凍干產品的活性，并消耗大量能量。一次干燥階段，占總含水量90%以上的自由水吸熱升華成水蒸氣，此過程中外界需對物料不斷加熱，以彌補升華吸收的熱量，其中加熱方式采用隔板導熱加熱或輻射加熱，保證傳質傳熱的順利進行。二次干燥對溫度和凍干室的真空度要求更高。首先是高溫下結合水吸熱解吸變為自由水，游離的自由水再吸熱蒸發成水蒸氣。因此，二次干燥需要的熱量為解吸熱和蒸發熱之和。凍干結束后，水分含量均控制在5%以下。

近年來，冷凍干燥技術也逐漸被用于其他固體制劑的生產。冷凍速溶片可在數秒內溶解，生物利用度高，服用時不需用水輔助吞咽，適用于吞咽困難者及臥床、老幼病人用藥。[T]凍干法制備的口崩片崩解迅速、對消化道的刺激作用小，可避免藥品因高溫而變質。由于凍干品含水量低，微生物不易生長繁殖，也方便儲存。

4.結語

固體制劑生產歷經許多單元操作，如粉碎、混合、制粒、壓片、干燥等，制藥化工原理作為最基本的理論指導，解決了固體制劑生產中的傳質、傳熱、流體流動等問題，為藥廠生產和相關專業人員學習提供了方便。隨著新技術、新輔料、新設備、新工藝的不斷涌現，深入挖掘已有固體制劑的生產操作、探索新型固體制劑的操作原理是今后研究的方向。

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