原發性抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎伴彌漫性間質性肺疾病臨床特點分析

孫 越，方秋紅，馬迎民，原 慶，黃愛本

原發性抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎(AASV)是一組以血管壁炎癥和壞死為主要病理表現的免疫系統疾病，常累及多個臟器，肺臟是最易受累的臟器之一，部分患者以呼吸系統受累為首發表現，肺部影像可表現為肺部浸潤影、結節影而誤診為肺部感染、肺結核、肺部腫瘤等，也可表現為肺纖維化而與其他疾病所致肺纖維化難以區別。根據1994年Chapel Hill會議分型，AASV主要包括Wegener肉芽腫(WG)、顯微鏡下多血管炎(MPA)和變應性肉芽腫性血管炎(CSS)，我國最常見的AASV為MPA。本研究對以彌漫性間質性肺疾病(DILD)為主要表現的42例AASV患者的臨床資料進行回顧性分析，擬提高對該疾病的認識。

1　資料與方法

1.1一般資料1997—2012年近十五年來在我院住院確診為AASV-DILD患者42例，其中MPA 39例，WG 3例。臨床診斷符合1994年美國Chapel Hill會議關于系統性血管炎命名分類法及美國風濕病學會的分類標準[1]。其中WG 3例均為病理診斷；MPA 39例，10例為病理診斷，29例根據患者肺部及腎臟損害并結合自身抗體檢查結果，除外其他疾病后臨床診斷。所有患者高分辨率CT(HRCT)均提示DILD并除外其他引起間質性肺疾病(ILD)的原因。

1.2研究方法回顧性分析42例患者的臨床資料，將上述患者分為以呼吸道癥狀為主要表現的患者(A組)及以非呼吸道癥狀為主要表現的患者(B組)，對兩組患者資料進行回顧性分析。比較A、B兩組患者臨床癥狀、血氣分析、超聲心動圖(UCG)、肺功能檢查、支氣管鏡肺活檢(TBLB)、支氣管肺泡灌洗液(BALF)細胞計數、HRCT表現及其他實驗室檢查結果。

1.3統計學方法采用SPSS 13.0軟件建立數據庫進行統計分析，兩組樣本間率的比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般資料及疾病構成共收集AASV-DILD 患者資料42例，男24例，女18例；年齡17～84歲，平均年齡為(67±11)歲。其中A組24例，男13例，女11例，年齡38～84歲，平均年齡為(70±9)歲；B組18例，男11例，女7例，年齡17～82歲，平均年齡為(63±14)歲，兩組年齡、性別構成有可比性。A、B兩組的病程時間分別為10～4 320 d、15～1 800 d。A組MPA 23例，WG 1例；B組MPA 16例，WG 2例。兩組從發病到確診的時間最短為10 d，最長為1 800 d。

2.2臨床表現A組咳嗽、氣短、蛋白尿血尿伴水腫及關節肌肉疼痛癥狀發生率與B組相比差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

表1　A、B兩組患者臨床癥狀及體征比較(n/N)

2.3實驗室檢查及輔助檢查

2.3.1血氣分析及肺功能檢查39例患者進行了血氣分析檢查，A組22例，B組17例，兩組間低氧血癥及呼吸衰竭發生率差異無統計學意義(P>0.05)。18例患者進行了肺功能檢查，A組13例，B組5例，全部表現為限制性通氣功能障礙及(或)彌散功能障礙。其中彌散功能障礙17例，A組12例，B組5例；限制性通氣功能障礙12例，A組8例，B組4例。兩組間肺功能異常發生率差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3.2ANCA檢測42例患者血清ANCA間接免疫熒光法(IIF)檢測均陽性，抗中性粒細胞胞漿抗體核周型(P-ANCA)陽性者37例，抗原特異性酶聯免疫吸附法(ELISA)均識別髓過氧化物酶(MPO)；抗中性粒細胞胞漿抗體胞漿型(C-ANCA)陽性者3例，抗原特異性ELISA均識別蛋白酶3(PR3)。同時P-ANCA及C-ANCA陽性2例。兩組ANCA陽性率及類別差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3.3抗核抗體(ANA)28例患者進行了ANA檢測，其中A組17例，ANA(+)11例，ANA(-)6例；B組11例，其中ANA(+)4例，ANA(-)7例。除1例ANA滴度1∶1 000，其他ANA均表現低滴度波動于1∶100～1∶320，28例患者抗可提取性核抗原(ENA)抗體譜均陰性。見表2。

2.3.4腎臟檢查6例進行了腎臟活檢，病理顯示細胞/纖維素性新月體型腎小球腎炎4例，其中1例伴膜性腎病，腎小球局灶節段性壞死伴新月體形成1例，系膜增生性伴新月體形成1例。42例患者均進行了腎功能檢測，結合病史，共30例患者發生腎功能衰竭(RF)，兩組發生率差異有統計學意義(P<0.05)。其中急性腎功能衰竭(ARF)發生率為33%(14/42)，A、B兩組ARF發生率差異無統計學意義(P>0.05)；其中慢性腎功能衰竭(CRF)發生率為38%(16/42)，兩組發生率差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3.5超聲心動圖檢查(UCG)24例患者進行了UCG檢查，A組13例，B組11例，8例出現肺動脈高壓或右心功能不全等PHD表現，兩組發生率差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3.6支氣管鏡檢查15例患者進行了支氣管鏡檢查，3例鏡下表現正常，12表現為氣管支氣管黏膜慢性炎癥。8例進行了TBLB，1例病理提示肺慢性出血、小血管纖維素樣壞死，呈血管炎樣改變；1例提示小膿腫形伴大量漿細胞浸潤，小血管增厚伴纖維素樣壞死考慮WG；其他病理提示為黏膜慢性炎癥、肺泡間隔增寬、纖維組織增生、淋巴細胞漿細胞及少量中性粒細胞浸潤等非特異性表現。11例患者進行了BALF檢查，A組8例，B組3例，BALF中性粒細胞分數為(46±29)%，兩組均增高；A組2例、B組1例同時伴有淋巴細胞計數增高。3例可見含鐵血黃素巨噬細胞，病原微生物檢查均陰性。

表2　A、B兩組患者實驗室及輔助檢查(n/N)

注：-因總例數小于40例，故采用Fisher 精確概率法進行檢驗；ANA=抗核抗體，ANCA=原發性抗中性粒細胞胞漿抗體，MPO=髓過氧化物酶，UCG=超聲心動圖，PR3=蛋白酶3，P-ANCA=抗中性粒細胞胞漿抗體核周型，C-ANCA=抗中性粒細胞胞漿抗體胞漿型

2.3.7影像學檢查33例進行了HRCT檢查，兩組病變分布相似，以雙下肺胸膜下彌漫分布為主，個別表現為散在分布，影像學表現有網格影(24/33)、縱隔淋巴結腫大(18/33)、蜂窩肺(16/33)、局灶或彌漫分布磨玻璃影(14/33)、小葉間隔增厚(13/33)、斑片實變影(8/33)、胸腔積液(5/33)。其中磨玻璃影兩組發生率差異有統計學意義(P<0.05，見表3。)

2.4治療及預后35例患者接受了糖皮質激素治療，其中24例聯合免疫抑制劑環磷酰胺或硫唑嘌呤治療。3例表現為肺泡出血呼吸衰竭或ARF者分別進行了激素沖擊、血漿置換及腎臟替代治療。32例病情有不同程度改善，其他2例死亡，1例放棄治療出院。

表3　A、B兩組患者影像學表現(n/N)

注：因總例數小于40例，故采用Fisher 精確概率法進行檢驗

3　討論

AASV為系統性自身免疫性疾病，可累及全身多個臟器，臨床表現復雜多樣，且缺乏特異性[2]，肺部損害的影像表現呈現多樣性，可表現為斑片實變影、磨玻璃影、結節團塊影、彌漫性間質性病變等[3]，其中DILD可作為原發性AASV肺部受累的首發或惟一表現，也可與其他系統受累同時存在。

肺纖維化/彌漫性肺間質病變既往認為是AASV的少見肺部表現形式，但近年來越來越多的國內外研究表明DILD在血管炎中并不少見，尤其是MPO陽性的MPA患者[4-8]。AASV患者肺纖維化的機制仍然不明確，由于臨床及亞臨床肺泡出血在AASV患者中很常見，因此目前認為與特發性含鐵血黃素沉著癥類似的反復發生的肺泡出血是導致肺纖維化的機制之一[9]，另外MPO等ANCA抗原在炎癥因子刺激下轉移到中心粒細胞表面，與循環中中性粒細胞胞漿抗體結合，導致中性粒細胞脫顆粒，釋放活性氧自由基，引起血管損傷，隨后導致間質纖維化也被認為是肺纖維化的重要機制[10]。

肺纖維化可以是原發性AASV肺部受累的首發及主要表現[4]，通常與血清學ANCA同時或之后出現，原發性AASV所致肺纖維化在血清ANCA陽性之前即可出現目前已有報道[11]，引發了人們對AASV致病機制的新一輪探討。該組患者從發病到確診最長時間為5年，一個月內確診的僅有5例，因此對病因不明確的ILD應常規進行ANCA檢查，并定期復查，以免漏診。由于環境、緯度、人種及遺傳等原因，與歐洲國家相比，日本等亞洲地區國家MPA發生率明顯高于WG和CSS[12]，本研究43例患者均有ILD病變，其中40例為MPA，3例為WG，無一例CSS，與上述報道一致。

本研究回顧性分析了42例以DILD為主要表現的原發性AASV患者的臨床資料，從A、B兩組臨床癥狀來看，均有發熱、乏力、納差等非特異性臨床表現，咯血兩組均有發生，上述癥狀發生率略低于既往文獻報道[2]。A組咳嗽、呼吸困難臨床癥狀高于B組，但兩組病程、影像學表現、血氣分析、肺功能等比較均無差異，提示AASV-DILD患者可多系統受累，當以非呼吸系統受累為主要表現時，可起病隱匿，進展緩慢，呼吸系統癥狀表現不典型，易導致肺部病變漏診；B組發生水腫、蛋白尿、血尿癥狀高于A組，與B組患者多數以腎臟受累為主要臨床表現有關，提示AASV-DILD患者與其他AASV患者一樣，除肺臟外，腎臟是最易受累的臟器。

AASV最常見的影像學表現為由于肺泡出血、間質慢性炎癥及小血管炎所致磨玻璃影，其次為由于彌漫性肺泡出血所致實變影、由于淋巴細胞浸潤及輕度纖維化所致支氣管血管束增厚，以及單發或多發的結節、空洞性病變[13]。肺泡浸潤性病變多見于MPA，結節及空洞多見于WG。42例患者最常見的影像表現為彌漫網格影、蜂窩肺、小葉間隔增厚、其次為磨玻璃影及斑片影，15%左右病例有胸膜受累，半數左右伴有縱隔淋巴結腫大。影像學表現與其他病因所致ILD無區別，除磨玻璃影外，兩組各種影像學表現均無差異。磨玻璃影B組較A組增多，考慮可能與B組患者多以腎臟受累為主要表現，在急、慢性腎病基礎上，存在心源性及非心源性肺水腫可能，另外不能除外亞臨床肺泡出血可能。

腎臟是AASV最常見受累器官，發生率高達90%以上，本研究中ARF發生率為30.9%，明顯高于一般住院患者，甚至高于ICU住院患者ARF的發生率[14-15]。A組患者血尿蛋白尿等臨床癥狀雖較B組低，但發生ARF與B組無差異，提示無論是以腎臟病或非特異性臨床癥狀起病還是以呼吸系統癥狀起病，均有發生ARF可能性，且發生率基本相等。B組患者CRF發生率高于A組，與該組患者多以腎臟受累為主要臨床表現，腎臟損害病程相對較長有關。A組患者肺心病發生率高于B組，考慮與A組患者呼吸系統累及時間較長有關。

15例患者進行支氣管鏡檢查，鏡下主要表現為氣管支氣管黏膜慢性炎癥。8例進行了經支氣管鏡肺活檢，2例病理提示血管炎表現，其他均呈非特異性改變。11例患者進行了BALF，均伴有中性粒細胞增高，3例可見含鐵血黃素巨噬細胞，提示有隱性肺泡出血。據文獻報道，TBLB在診斷上呼吸道受累的WG肉芽腫以及累及肺部的CSS中有一定陽性率，而對肺部非嚴重受累的WG肉芽腫TBLB較少有陽性發現，對于TBLB在MPA診斷中的意義，除用于診斷外還用來排除有其他類似影像學表現的間質性疾病及了解有無肺泡出血[16]。但無論是何種類型血管炎，僅依靠氣管鏡獲得的微小組織標本而做出臨床診斷都是不夠的，還需要臨床醫生結合病史、實驗室檢查以及和病理科醫生合作而最終確診。

Tzelepis等[5]、Homma等[7]報道，MPO陽性的肺纖維化者5年生存期較MPO陰性肺纖維化者短，MPA伴肺纖維化中位生存期為72個月，短于不伴有肺纖維化者，主要死亡原因為肺纖維化所致呼吸衰竭，也有研究認為伴或不伴有有纖維化與MPA患者的生存率無明顯相關[6]。本研究中兩組病程時間無差異，住院期間死亡兩人，中位生存期及遠期死亡率還有待進一步觀察。

本研究為回顧性研究，由于患者來自呼吸科、腎內科及風濕免疫科等不同科室，對于患者臨床癥狀記錄及實驗室檢查存在一定側重，使得部分患者的檢查不夠完整，并使結論存在一定偏倚，此為本研究的局限性，希望將來能夠進行更多的前瞻性研究并加強科研工作的嚴謹性。

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