長鏈非編碼RNA與腫瘤診斷

劉峰 楊富 張鈴 孫樹漢

?綜 述?

長鏈非編碼RNA與腫瘤診斷

劉峰 楊富 張鈴 孫樹漢★

非編碼RNA參與了多種疾病尤其是腫瘤發生發展的調控過程，是近期研究熱點之一。隨著高通量篩選方法的完善，越來越多的lncRNA分子被發現，并有望成為新型腫瘤診斷標志物和腫瘤治療的靶點。近期研究提示lncRNA在腫瘤診斷和治療方面具有良好的臨床應用前景。本文介紹了lncRNA近期研究進展，相關lncRNA數據庫的使用，并著重介紹了lncRNA與腫瘤診斷和預后關系研究情況。

長鏈非編碼RNA；腫瘤標志物；數據庫

真核生物體內曾經被視為基因組“噪音”不編碼蛋白質的轉錄本，即非編碼RNA，一度被認為不具有生物學功能，而近期報道發現它們亦在生命活動發揮重要作用，并迅速成為研究熱點之一。非編碼RNA是指不具有編碼蛋白質功能的RNA分子，對于生命活動發揮著極廣泛的調控作用，具有重要意義。功能性非編碼RNA及蛋白的翻譯后修飾等表觀遺傳調控方式越來越受到研究者的重視。功能性非編碼RNA在基因表達中發揮重要的作用，按照它們的大小可分為長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）和短鏈非編碼RNA，他們都是近年來研究的熱點。相對于編碼蛋白的RNA（mRNA）以及各種小分子RNA（siRNA，miRNA），長鏈非編碼RNA的研究還僅僅處于起步階段。長鏈非編碼RNA是指長度超過200個核苷酸、具有調控基因表達作用的非編碼RNA。根據它們在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置，可以將其分為（1）sense，（2）antisense，（3）bidirectional，（4）intronic， （5）intergenic這 5種類型。lncRNA參與了X染色體沉默、基因組印記以及染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾、表觀遺傳學調控等多種重要的調控過程；在疾病的發生、發展過程中具有重要的生物學功能；另外, 它們還通過表觀遺傳調控等方式影響腫瘤細胞的生長、凋亡、浸潤與轉移。lncRNA有望成為新型腫瘤標志物和腫瘤治療的靶點, 在腫瘤診斷和治療方面具有良好的臨床應用前景。因此，作者將lncRNA作為疾病標志物的研究進展作如下綜述。

1 lncRNA數據庫

lncRNA或在基因簇以至于整個染色體水平發揮順式調節作用，或改變直接相互作用蛋白質的分子結構而發揮作用，或影響相關編碼蛋白基因的剪切、翻譯等過程。許多這些lncRNA的高表達，特別是進化上保守的一些，具有其功能意義。lncRNA表達模式與許多實體腫瘤的診斷和預后相關，因此可以作為新的腫瘤標志物的來源。功能性lncRNA為腫瘤的發生發展機制提供新的視野。大量未知的不同非編碼RNA為許多疾病的診斷，預后和治療提供靶向。當進行lncRNA篩選和研究時如何能挑選得到具有價值的候選lncRNA，或者要了解驗證得到的lncRNA是否具有功能意義，不可避免的需要查找lncRNA的信息，目前除了lncRNAdb是專門的lncRNA數據庫之外，還有其它的一些數據庫也含有lncRNA信息。這些數據庫的lncRNA來自GeneBank或者發布的文獻。有些ncRNA經實驗驗證，有些則基于計算預測（比如基于RNA Z或Evofold）。下面介紹幾個最新的數據庫。

1.1 LncRNADisease：http://cmbi.bjmu.edu.cn/ lncrnadisease

lncRNA相關疾病數據庫，可以公開訪問。近年來，大量lncRNA已經被鑒定，并且越來越多的證據顯示lncRNA在各種生物過程中起著關鍵的作用。因此，lncRNA的功能異常與一系列疾病相關。因此，理解lncRNA在疾病中的作用，并鑒定疾病診斷、治療和預后的候選lncRNA變得非常重要。為此，一個高質量的lncRNA-疾病關聯數據庫將是非常有益的。它收集并精選了約480個實驗支持的lncRNA-疾病關聯條目，包括166種疾病。LncRNADisease也在各種分子水平（包括蛋白質、RNA、miRNA和DNA）精選了478個lncRNA相互作用的條目。此外，該數據庫用基因組信息、序列、參考文獻和物種注釋了lncRNA-疾病關聯。開發了一種生物信息學方法來預測新的lncRNA-疾病關聯，并將該方法和1 564個人類lncRNAs預測的關聯疾病整合到數據庫中[1]。

1.2 NONCODE：http://www.noncode.org/

NONCODE科學數據庫是中國科學院計算技術研究所生物信息學研究組和中國科學院生物物理研究所生物信息學實驗室共同開發和維護的一個提供給科學研究人員分析非編碼RNA基因的綜合數據平臺，目前已更新至v3.0，其中收錄的非編碼RNA基因數目比v2.0增加一倍，達到40余萬條目。NONCODE系統地編纂和整合已公布的lncRNA研究（例如表達譜，分子功能和生物學功能），v3.0還包括芯片研究重新注釋的功能性lncRNA數據。在NONCODE中的非編碼RNA基因數據分析平臺中，還為研究人員提供了BLAST序列比對服務，非編碼RNA基因在基因組中定位以及它們的上下游相關注釋信息的瀏覽服務。為適應lncRNA數據快速更新的需要，NONCODE提供了網上提交系統，為有關最新文獻報道的非編碼RNA的整理提供了一個平臺。所有數據都向用戶開放，并且可以通過網站下載[2]。

1.3 ChIPBase：http://deepbase.sysu.edu.cn/ chipbase/

染色質免疫共沉淀結合二代測序技術（即：ChIPSeq）為轉錄因子和轉錄結合位點提供了高靈敏度的方法，該數據庫正是提供這一技術的相關數據，對轉錄因子結合地圖以及lncRNA和miRNA轉錄調控關系進行全面的注釋和發現。ChIPBase現有數據包括六個物種不同的組織和細胞系運用543高通量測序（ChIP-seq）實驗所生成的數據。此數據庫尚包括通過分析數百萬TFBSs而發現的數十萬TF-lncRNA和TF-miRNA的調控關系。此外，ChIPBase開發了兩個基因組瀏覽器，DeepView和GenomeView，為客戶提供綜合的多維數據[3]。

1.4 LNCipedia：http://www.lncipedia.org

隨著高通量方法的廣泛應用，越來越多的新lncRNA分子被發現，但其中僅有一些lncRNA已進行了功能注釋。 LNCipedia數據庫注釋了21 488條不同組織來源的人lncRNA轉錄本。除了基本的轉錄信息和基因結構，該數據庫還提供如二級結構信息、蛋白質編碼潛能和miRNA結合位點等入口。LNCipedia向公眾開放，允許用戶根據不同的搜索標準查詢和下載lncRNA序列和結構，并且還提供文獻報道的lncRNA的鏈接，用戶或作者可以通過Web界面提交文章。LNCipedia數據庫具有三大特征：lncRNA轉錄本的通用命名法，蛋白編碼潛能預測參考PRIDE數據庫以及lncRNA所包含miRNA種子序列預測[4]。

1.5 DeepBase：http://deepbase.sysu.edu.cn/

整合了所有公開的深度測序數據，提供DeepView基因組瀏覽器在多層次比較分析這些數據，提供了一個綜合性、互動性、多功能的網絡圖形界面來評估miRBase注釋的miRNA基因和其它已知的非編碼RNA，探討miRNA和其他非編碼RNA的表達模式，發現深度測序數據中新的miRNA和其他非編碼RNA[5]。

1.6 NRED：http://jsm-research.imb.uq.edu.au/NRED

非編碼RNA表達數據庫，它提供了數以千計的在人類和小鼠表達的lncRNA信息。該數據庫包含了微陣列和原位雜交的數據，其中大部分是第一次報道的。 NRED還提供了豐富多彩的功能性非編碼RNA的輔助信息，包括進化保守性，二級結構的證據，基因組間的聯系和反義鏈之間的關系。該數據庫可進行搜索并提供數據下載[6]。

1.7 Rfam數據庫：http://rfam.sanger.ac.uk

數據庫以非編碼RNA家族的方式收集相關數據，同一家族具有保守的 RNA二級結構。每個RNA家族都有多序列比對，二級結構預測和協方差模型。在最新版本Rfam11.0中，還包括基于基因組比對引進的超大RNA家族[7]。

1.8 lncRNAdb：http://www.lncrnadb.org/

包含已被證明在真核細胞有生物學功能的lncRNA以及具有調節功能的mRNA列表。每個條目包含的參考信息有序列、結構信息、基因組信息、表達量、亞細胞定位、保守性、功能性的證據和其他相關信息。此外，lncRNAdb被鏈接到UCSC基因組瀏覽器和NRED數據庫[8]。

1.9 其他相關數據庫

如RNAdb http://research.imb.uq.edu.au/RNAdb[9]，fRNAdb http://www.ncrna.org/[10]，ncRNAimprint http:// rnaqueen.sysu.edu.cn/ncRNAimprint[11]，在此不再一一贅述。

2 lncRNA與腫瘤診斷及預后判斷

近年來，人們一直熱衷于新診斷標志物的尋找，lncRNA因其與腫瘤的相關性成為新腫瘤標志物開發的重要來源。

在肝癌組織中以及病人外周血中一些新診斷標志物的提出，結合著傳統指標可以一定程度上提高肝癌早期診斷的靈敏性和準確性。我們的研究結果顯示在肝癌組織中上調表達的lncRNA-HEIH與肝癌復發概率密切相關，該lncRNA在肝癌組織中的表達量與病人的術后生存時間顯著關聯，肝癌組織中lncRNA-HEIH表達量越高則預示著病人的術后生存時間可能越短；同時我們的研究結果也表明在肝癌組織中特異性表達的lncRNA譜可以將癌組織和癌旁組織進行準確判別。因此，檢測肝癌組織中 lncRNAHEIH的表達量結合現有一些指標，或者是聯合檢測若干個lncRNA的表達情況，可作為手術病人預后判斷的參考指標，幫助臨床醫生進行決策[12]。

lncRNA在其他腫瘤中同樣具有重要的預示功能。長鏈非編碼RNA malat1，也被稱為malat-1或neat2，是一個高度保守的核的非編碼RNA，能夠成為預測肺癌發展和轉移標志之一[13]。在基因水平上，Malat1促進腫瘤生長，與腫瘤細胞的生長，運動，增殖，信號傳導，免疫調節有關的基因具有相關性并與病人的生存率相關[14]。lincRNA TUG1在膀胱尿路上皮癌上調表達，高水平tug1表達與癌細胞惡性程度相關。TUG1是一種新興的表征膀胱尿路上皮癌的疾病狀態的分子，可能成為潛在的膀胱癌分子標志物和/或治療靶點[15]。UCA1作為一種新型的膀胱癌生物標志物，Northern blot分析檢測到有三種不同的轉錄本。在人膀胱癌的生長和腫瘤的發生中扮演著重要的角色，他們共同的區域可能具有至關重要的生物活性，可以作為膀胱癌的一種新的治療靶標[16]。Homo sapiens ZNFX1 antisense RNA 1（ZFAS1）在乳腺組織高表達，但在乳腺腫瘤中下調，推測其與肺泡發育和乳腺上皮細胞分化有關，并且ZFAS1可作為一個抑癌基因調節乳腺癌的發生發展，是潛在的乳腺癌標志物[17]。血細胞中KCNQ1OT基因印跡丟失和H19基因的高甲基化能判斷Beckwith-Wiedemann綜合征的診斷和預后并與胚胎性腫瘤的風險增加有關（常見Wilms瘤）[18]。

一些lncRNA分子在多種腫瘤中均發揮重要作用，可作為廣譜的腫瘤標志分子，如HOTAIR分子。在63例肝切除的肝細胞癌（HCC）中檢測HOTAIR基因的表達量，顯示與鄰近的非腫瘤組織相比，HOTAIR在肝癌組織中過度表達。高HOTAIR基因表達與腫瘤患者肝切除術后復發的危險性增加相關[19]。在肝癌組織中高表達水平的HOTAIR是一個獨立的預后因素，能夠預測已接受肝移植治療的肝癌患者的腫瘤復發（P= 0.001，危險比為3.564）。此外，在超出米蘭標準的患者，高HOTAIR表達水平的患者無瘤生存期明顯較短，因此HOTAIR可能是肝癌候選標志物，或潛在的治療靶點[20]。在大腸癌中，HOTAIR表達和PRC2復合體的成員（SUZ12，EZH2和H3K27me3）的表達具有明顯的相關性，高HOTAIR表達與結腸癌肝轉移的進展存在緊密關聯，并預示相對較差的預后[21]。HOTAIR也可通過上調miR-196a促進胃腸道間質瘤（GIST）的惡性轉化，與GIST標本中高風險等級和轉移密切相關，因此是惡性胃腸道間質瘤潛在的生物標志物和治療靶點[22]。

前列腺癌中，癌細胞特異性地表達lnc PCA3，正常細胞以及其他類型組織細胞均不表達，因此PCA3已被開發應用為前列腺癌診斷的標志物[23]。PCA3的優勢在于可通過尿路系統進入尿液而被檢測到，尿液檢測的無創性、取材方便使其具備成為篩查手段的可能性。在一項涉及108名參與者（前列腺活檢后24名確診腫瘤）的隊列研究中，Hessels等[24]發現基于RT-PCR的PCA3檢測具有67%的靈敏度和83%的特異性，而相對應的血清PCA特異性只有22%。PCA3水平還可以作為預后指標，已證實與腫瘤大小、臨床分期和包膜外侵襲程度相關[25,26]。尿液中PCA3檢測的意義不僅在于對前列腺癌診斷的貢獻，還為檢測體液中游離lncRNA作為腫瘤診斷標志物的探索點亮了曙光。Panzitt等[27]在肝癌患者外周血中檢測到肝癌中特異性高表達的lncHULC，這一發現同PCA3一樣拓寬了lncRNA的應用前景。

這些lncRNA腫瘤標志分子參與的調控過程主要有：（1）維持細胞增殖；（2）逃避生長抑制因子；（3）使復制持續進行；（4）活化侵襲和轉移；（5）誘導血管生成；（6）抗細胞死亡。在過去的十年中，在癌癥研究領域取得的顯著進展促使人們更好地理解這些標志的功能，并最終擴展最初的概念。

3 lncRNA篩選方法

Tilling芯片和新一代的測序技術為整個人類基因組的轉錄本建立了豐富的檔案。基于這些技術使得lncRNA的研究迅速發展。目前的各類生物芯片已經覆蓋當前各個lncRNA數據庫，包括用于檢測已知lncRNA在不同樣本之間的表達差異，或檢測疾病樣本中表達異常的lncRNA的芯片；發現lncRNA上游調控功能的SNP、CNV和甲基化芯片；以及覆蓋面廣泛的Tiling芯片等都是lncRNA篩選的有效工具，芯片技術的規模化和成熟化已經帶領研究者向系統生物學的領域拓展[28,29]。與此同時，新一代測序技術更為一些新的轉錄本的發現提供方法并且彌補了芯片的不足[30]。

第二代測序技術（Next-generation Sequencing）的出現為DNA及RNA的測序提供了通量更高、更加敏感的方法，而且更加有利于新轉錄本尤其是ncRNA發現。第二代測序技術結合ChIP或RIP可以高通量的方法研究蛋白結合的DNA或RNA序列。

RIP-Seq/chip技術（RNA-Binding Protein Immunoprecipitation）用目標RNA結合蛋白的抗體把相應的RNA-蛋白質復合物沉淀下來，然后經過分離純化就可以對于目標蛋白結合的RNA進行分析。可從高通量測序技術和芯片技術獲得大量的結合RNA的信息，幫助我們更高通量地了解癌癥以及其它疾病整體水平的RNA變化。

CHIRP-Seq/chip（Chromatin Isolation by RNA Puri fi cation）是一種用高通量測序技術或者芯片手段檢測與RNA共同作用的RNA、DNA和蛋白的方法。首先需要設計生物素或鏈霉親和素探針（包括奇數組和偶數組），將目標RNA拉下來以后，與其共同作用的RNA、DNA染色體片段就會一起附在鏈霉親和素磁珠上，經過不同純化方法，最后把RNA或染色體片段做高通量測序，這樣會得到可能與目標RNA直接結合的RNA,以及該RNA能夠結合到基因組的哪些區域；如果結合物是蛋白質，可以通過將蛋白質打斷成短肽再通過質譜進行鑒定，或者將得到的蛋白質進行蛋白芯片雜交，獲取直接與RNA相互作用的蛋白質信息。RNA Pull down技術也是類似的獲取RNA-蛋白復合物的方法。

4 展望

遺傳因素以外發生的轉錄和功能性非蛋白質編碼基因，特別是那些參與疾病的lncRNA的研究價值，仍然是一個有爭議的問題。在這篇綜述中，我們集中于lncRNA研究中所涉及的癌癥。我們列出了一些腫瘤相關lncRNA，和已知的lncRNA定位和掃描基因組跨度的工具（例如，公共數據庫），并描述部分癌癥中的功能性lncRNA和可能的遺傳機制基礎如lncRNA的表達變化，以及現有的和未來可能在治療癌癥的研究中應用的lncRNA。

近年來，lncRNA成為解釋疾病尤其是癌癥的發生發展機制，作為診斷、病理分型、預后判斷和治療靶點的新的候選分子，并且展示了良好的應用前景。然而，在我們可以利用lncRNA作為新的治療和診斷靶點的時候，我們有必要進行更多的功能和結構的研究。因為要充分認識lncRNA的本質，尤其是每個生物個體的不同特征，我們的道路還是很長的。目前，我們只踏入了第一步，我們了解了許多lncRNA在癌癥中的作用，觀察到其與疾病的聯系。但是，我們向前邁進，我們會發現新的非編碼RNA，并找到它新的功能和意義，這將幫助我們能夠對疾病和腫瘤有更早、更好的預測。由于越來越多新發現的非編碼RNA被人們所認識，我們可以預期生命科學領域將會有更加偉大的發現，而這也為基礎科學和臨床研究的結合提供了廣闊的舞臺，為轉化醫學提供了契機。

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Long non-coding RNA in tumor diagnosis

LIU Feng, YANG Fu, ZHANG Ling, SUN Shuhan★
(Department of Medical Genetics, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Non-coding RNAs (ncRNAs) are involved in a variety of diseases, and especially in the regulation of the tumor occurrence and development. Nowadays, more reserchers focus on these functional RNAs instead of protein-coding genes. With the improvement of high-throughput screening method, more and more lncRNAs are found, and are expected to become new tumor diagnostic markers and targets of cancer therapy. Also, recent studies have indicated that the lncRNA is a good candidate for clinical application in tumor diagnosis and treatment. Now, the review describes recent research progress about lncRNAs, including the usage of lncRNA databases and the relationship between lncRNAs and tumor diagnosis and prognosis.

Long non-coding RNA; Tumor Marker; Database

第二軍醫大學醫學遺傳學教研室，上海 200433

★通訊作者：孫樹漢，E-mail:shsun@vip.sina.com