高滲鹽水治療創傷性腦水腫合并顱內高壓的療效分析

顏玉峰，姚慧斌，沈 曉，季耀東

應用高滲鹽水(hypertonic saline，HS)治療腦水腫和顱內高壓是目前國內外學術界的一個研究熱點，國外大量的臨床實踐已經證實HS可有效治療創傷性腦水腫合并顱高壓［1－2］，但目前臨床上使用的HS濃度及劑量相差甚遠。我們于2011年12月～2012年4月，對16例重度顱腦損傷(TBI)因腦水腫致顱內高壓的患者，分別靜脈給予等滲透量的3.0%、7.5%HS和20%甘露醇治療，旨在評價現今臨床常用的滲透性脫水劑的療效，為創傷性腦水腫合并顱內高壓的臨床治療提供參考。

臨床資料

1 研究對象

本組重度TBI患者16例，男性11例，女性5例;年齡30～52歲，平均43.5歲。格拉斯哥昏迷評分(GCS)平均(6.25±1.65)分。所有病例均行開顱顱內血腫清除及去骨瓣減壓術，腦室內放置顱內壓探頭(Codman＆Shurtleff Inc.，美國);16例隨機分入2組，第1組分別接受3.0%HS和20%甘露醇治療，第2組接受7.5%HS和20%甘露醇治療，兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2 病例入選標準

(1)入院GCS≤8分;(2)創傷后24h內行開顱顱內血腫清除及去骨瓣減壓術，腦室內放置顱內壓探頭;(3)顱內壓(ICP)＞25mmHg，持續時間＞5min;(4)無心、肺、肝、腎等臟器的功能不全;(5)無呼吸困難及生命體征不平穩;(6)除外多發傷及休克患者。此研究均已征得患者及家屬同意。

3 方法

本研究應用250ml 20%甘露醇(滲透濃度1 100mOsm/L)、300ml 3.0% HS(滲透濃度1 026mOsm/L)和120ml 7.5% HS(滲透濃度2 400mOsm/L)作為實驗藥物，以ICP實測值為用藥標準，入選患者一旦ICP＞25mmHg，持續時間＞5min，即接受滲透性脫水治療;第1組患者隨機接受3.0%HS與20%甘露醇治療各2次，第2組患者隨機接受7.5%HS與20%甘露醇治療各2次，每次間隔6h，治療藥物使用的先后順序用隨機數字表法決定，16例共接受64次脫水治療，藥物均在15min內由深靜脈快速滴注。

4 觀察指標

連續監測用藥后6h內每小時ICP、平均動脈壓(MAP)及尿量的變化、用藥前及用藥后2、4、6h血鈉濃度變化。

5 統計學處理

采用SPSS 13.0軟件行統計學分析，數據以均數±標準差(±s)表示，采用非參數的Wilcoxon秩和檢驗，檢驗3種滲透性脫水劑使用前后各觀察指標值是否存在差異。同時檢驗3.0%HS與7.5%HS使用前后所對應的各觀察指標值間的差異是否存在統計學差異，以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 ICP

第1組給予靜脈快滴3.0%HS和20%甘露醇后，ICP均有顯著下降(P＜0.05)。3.0%HS平均起效時間為(20.3±7.6)min，平均約30minICP降至最低點，平均降幅(9.2±3.1)mmHg，有效降顱壓時間為(4.7±1.1)h;20%甘露醇平均起效時間(19.4±6.8)min，平均約55min ICP降至最低點，降幅為(10.1±3.1)mmHg，有效降顱壓時間為(3.7±0.4)h。兩者的起效時間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但3.0%HS作用持續時間更長(P＜0.05)(圖1)。

第2組給予靜脈快滴7.5%HS和20%甘露醇后，ICP均亦有顯著下降(P＜0.05)。7.5%HS平均起效時間為(18.2±6.6)min，平均約30min ICP降至最低點，平均降幅(10.2±2.2)mmHg，有效降顱壓時間為(4.0±1.1)h;20%甘露醇平均起效時間(18.9±7.1)min，平均約50minICP降至最低點，降幅為(11.1±4.0)mmHg，有效降顱壓時間為(3.6±0.4)h。兩者的起效時間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但7.5%HS作用持續時間較20%甘露醇長(P＜0.05))(圖2)。

3.0%和7.5%HS的起效時間和ICP降幅無顯著差異(P＞0.05)，但3.0%HS降顱壓作用持續時間較7.5%甘露醇長(P＜0.05))(圖3)。

圖1 3.0%HS和20%甘露醇治療前后ICP變化

圖2 7.5%HS和20%甘露醇治療前后ICP變化

圖3 3.0%HS和7.5%HS治療前后ICP變化

2 MAP

第1組患者接受3%HS治療后MAP顯著升高(P＜0.05)，約30min達到高峰，升幅為(9.4±2.2)mmHg，有效持續時間為(5.0±1.8)h;20%甘露醇治療后的MAP與用藥前相比無顯著差異(P＞0.05)(圖4)。

第2組患者接受7.5%HS治療后MAP亦顯著升高(P＜0.05)，約30min達到高峰，升幅為(8.6±2.1)mmHg，有效持續時間僅為(2.7±1.4)h;20%甘露醇治療后的MAP與用藥前相比亦無顯著差異(P＞0.05)(圖5)。

3.0%和7.5%HS治療前后MAP的升幅無差異(P＞0.05)，但3.0% HS的作用持續時間較7.5%HS延長(P＜0.05)(圖6)。

圖4 3.0%HS和20%甘露醇治療前后MAP變化

圖5 7.5%HS和20%甘露醇治療前后MAP變化

圖6 3.0%HS和7.5%HS治療前后MAP變化

3 血鈉濃度

第1組與第2組患者分別接受3.0%和7.5%HS治療后2、4及6h測量血鈉濃度較前相比無差異(P＜0.05)，兩組患者20%甘露醇治療后血鈉均明顯下降(P＜0.05)(表1)。

4 尿量

20%甘露醇較3.0%和7.5%HS利尿作用明顯(P＜0.05);3.0%和7.5%HS治療前后尿量無明顯差異(P＜0.05)(表2)。

5 并發癥

HS治療中合并低鉀血癥2例(12.5%)，予以靜脈補鉀后糾正;靜脈炎1例(6.25%)，予以對癥處理后好轉。未出現充血性心力衰竭、代謝性酸中毒以及血清鈉和滲透壓的迅速變化產生抽搐、中樞性橋腦脫髓鞘、顱內壓反跳等副作用。

表1 兩組治療前后血鈉離子濃度比較

表2 兩組治療前后尿量比較

討 論

TBI是最常見的嚴重創傷之一，其中尤以重度TBI的致殘率及死亡率高。TBI后繼發性腦水腫可引起ICP升高，因此如何有效控制ICP是改善TBI患者預后的關鍵。甘露醇目前仍然是治療顱高壓的常用藥物之一，但隨著甘露醇的普遍應用，其致腎損傷、增加心臟后負荷及停藥后易出現“反跳現象”等不良反應逐漸被人們認識。因此，臨床上亟需尋找一種新的、安全有效的降顱壓藥物。HS是指濃度高于0.9%的氯化鈉溶液，最早于1919年應用于動物實驗，此后的動物實驗和臨床研究均證實HS通過多種機制降低ICP。

1 HS的作用機制

(1)滲透梯度效應:在通常情況下，血-腦脊液屏障對鈉和氯離子的通透性很低，HS在血-腦脊液屏障內外建立滲透梯度，促使腦組織內的水分轉移到血管內，降低了腦組織的水含量、減少了水在腦組織內的蓄積，從而降低了ICP［3－4］;(2)改善腦血流:使用HS后腦血管內皮細胞和紅細胞脫水，從而改善血管內皮細胞水腫、降低毛細血管阻力和血液黏度來改善腦組織微循環，增加腦組織灌注和氧供［5－6］;(3)免疫調節:TBI誘發腦組織急性炎癥反應，表現為炎性細胞聚集、浸潤，微循環血管擴張和血管內皮細胞損傷［7］，HS可降低中性粒細胞在血管內的黏附、激活，減少氧自由基和細胞因子釋放，減輕血管內皮損傷［8－9］。

2 HS濃度的選擇

在HS的基礎和臨床研究中，國內外常用的HS的濃度有3.0%、4.1%、7.5%、10.0%和23.4%，但是什么濃度的HS對于減輕腦水腫，降低ICP療效最理想目前尚無定論。Qureshi等［10］利用顱內出血犬模型研究比較了23.4%、3.0%HS和甘露醇降低ICP的作用，結果發現23.4%HS降低ICP作用最快，而3.0%HS作用維持時間更長。根據文獻報道［11］，目前7.5%HS最為常用，因為7.5%的濃度是安全范圍內滲透壓的上限，濃度過高明顯會增加并發癥，濃度過低則滲透壓不夠，影響療效。本試驗中我們選擇創傷性腦水腫合并顱高壓的患者作為治療對象，對3.0%、7.5%HS和20%甘露醇的療效進行臨床隨機對比分析，研究結果顯示，在等滲透量給藥的前提下，靜脈快速滴注3.0%、7.5%HS和20%甘露醇后，ICP均有明顯下降，三者用藥前后ICP降幅之間無顯著差異，但是HS有效持續時間較甘露醇長，且HS治療后MAP及CPP明顯提高。其中3.0%HS降ICP持續時間較7.5% HS更長，這與Qureshi試驗結果一致［10］。

3 并發癥

應用HS可能會產生神經系統和全身性副反應。(1)橋腦中央脫髓鞘病變:這可能與低鈉血癥及低鈉血癥的快速糾正有關，控制每天的血鈉增加不超過10～20mmol/L可以避免其發生［12－14］。在本次研究中未發生橋腦脫髓鞘病變。(2)昏迷和癲癇:這與血漿滲透壓和血鈉濃度的突然改變有關。(3)電解質紊亂:目前大部分文獻顯示HS的使用對患者血鈉無明顯影響，這與本次研究結果一致，但文獻報道大劑量使用HS的會導致低鉀血癥及高氯血癥［15］，因此，HS治療過程中必須監測血鉀濃度并及時糾正血鉀異常。(4)溶血:HS可能會導致紅細胞皺縮引起溶血［16］。(5)反跳現象:有報道在用HS治療顱內高壓的過程中可能出現ICP的反跳，特別是在其快速輸注后或者停止持續性靜脈輸注后［15］。反跳現象易發生在血腦屏障廣泛損傷的患者，長時間使用HS引起血腦屏障兩側的滲透壓梯度消失，當停用HS時會降低血鈉水平，導致相反的滲透壓梯度，腦組織中的滲透壓相對增高，促使水進入腦組織，引起腦水腫加劇。(6)凝血障礙:大量輸注HS可損害內皮細胞和血小板的功能，使血小板在內皮下及血管損傷部位的黏附和血小板之間的相互聚集作用減弱［17］。

4 HS治療的預后

目前已有大量的動物實驗和臨床研究證明HS應用于TBI能有效降低ICP，改善腦水腫，增加CPP。Cooper等［18］在包含229例嚴重顱腦損傷(GCS≤8，收縮壓＜100mmHg)患者的隨機、雙盲、對照研究中，應用250ml 7.5%HS對實驗組患者進行院前復蘇治療，對照組則應用250ml乳酸林格液治療，兩組其他治療措施無差異，結果發現兩組患者中生存并順利出院的比例差異無顯著性(P＞0.05)，6個月后的生存率及Glasgow預后評分差異無顯著性(P＞0.05)。當然，目前關于HS對TBI長期預后療效的研究較少，得出確定的結論尚為時過早，本次研究樣本數較小，尚未能完成對患者預后全面隨訪，有待今后大量隨機對照試驗積累經驗。

綜上所述，HS已被證實具有降低ICP，改善腦水腫，增加CPP的效果，但目前臨床實驗報道所用的HS濃度不等，所用的劑量也不一致，如何針對TBI患者自身基礎情況以及TBI的類型、輕重選擇合適的HS濃度、劑量和治療時機，進行個體化治療，以達到最佳的治療效果，最大程度減少不良反應是今后臨床研究的方向。

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