大學有機化學創新實驗：奧沙拉嗪鈉的合成與精制研究

摘要：對現用藥物的合成設計作為大學生有機化學創新實驗，能更好地激發學生的積極性和主觀能動性。奧沙拉嗪鈉是一種治療急慢性潰瘍性結腸炎的藥物，其化學名是3，3-偶氮（6-羥基苯甲酸）二鈉鹽。文獻報道其合成路線常以水楊酸為原料，通過甲酯化，硝化，甲磺?；瑲浠€原，重氮化，偶合，堿解等合成步驟而制得。此合成步驟長，操作煩瑣，且最后得到的產品外觀差，雜質含量高。本論文設計以5-氨基水楊酸為原料，通過重氮化，偶合，精制三步可制得高質量的奧沙拉嗪鈉，高效液相色譜檢測結果表明，其中單個雜質含量<0.1%，奧沙拉嗪鈉總含量>99.5%。在本校教師科研工作的基礎上，該藥物合成設計作為西北農林科技大學應用化學專業本科學生有機化學實驗課程中的一個創新實驗選作內容。

關鍵詞：創新性實驗；潰瘍性結腸炎；奧沙拉嗪鈉；合成；精制

中圖分類號：G642.0 文獻標志碼：A 文章編號：1674-9324（2013）43-0056-02

大學生創新性實驗是高等學校本科“質量工程”的重要組成部分，主要是通過更新實驗內容、改進實驗方法、實驗手段和改革實驗教學模式等形式，增加學生的學習興趣，提高學生實際動手能力和自主學習能力。創新性實驗的創新性主要體現為實驗是設計型、研究型的，實驗本身不以簡單地重復已經發現的規律為目的，而在于設計新的系統，研究新的方法，解決實際問題[1，2]。有機化學實驗是應用化學本科專業一門極為重要的學科基礎課程，課程組在歷時13年的教學內容改革中，除了精心挑選有機化學基本操作和傳統的基礎合成實驗內容外，逐步增加了以有機合成為中心的綜合性實驗和創新型實驗內容。而創新型的內容，無論是對鞏固學生的基礎實驗技能還是對培養學生的創新能力、提高學生對本門課程的興趣都具有非常重要的作用。多年來的教學實踐表明，學生尤其對與自己生活密切相關或者對以后工作有幫助的實驗內容感興趣，這樣的實驗內容能更好地激發學生的積極性和主觀能動性。比如將藥物的合成設計以及對目前文獻報道中合成工藝的優化改進作為應用化學專業有機化學實驗課程種的創新型實驗，對于培養學生分析問題、解決問題的能力是一個很好的途徑。本文即是在課程組教師科研工作的基礎上，作為西北農林科技大學應用化學專業本科學生的一個創新實驗選作內容。并且在近幾年的教學過程中，學生逐漸對文獻中的合成工藝進行了優化，不但鍛煉了學生的動手能力，還提高了學生的創新思維。

奧沙拉嗪鈉（Osalazine Sodium）是一種治療急慢性潰瘍性結腸炎的藥物，化學名是3，3′-偶氮（6-羥基苯甲酸）二鈉鹽，英文名稱是3，3′-azobis-（6-hydroxybenzoic acid）disodium，其化學結構式如下：

奧沙拉嗪鈉于1989年在丹麥首次上市，是當時以及目前臨床藥物柳氮磺胺吡啶的一個替代產品，它在治療潰瘍性結腸炎過程中具有療效好，毒副作用小等優點。本藥物口服后，由于其特殊的化學結構，在胃腸道吸收較少，而在弱堿性的結腸部位被分解成兩分子的5-氨基水楊酸，使局部血藥濃度達到最高，從而顯示抗菌消炎的效果[3]。目前文獻報道其合成路線主要以水楊酸為原料，通過甲酯化，硝化，甲磺?；瑲浠€原，重氮化，偶合，堿解等合成步驟而制得，此合成步驟長，操作煩瑣，成本較高[4]。盡管最近有研究者對其合成路線進行了改進，但最后還是存在產品外觀差，雜質含量高等缺點[5]。學生在創新實驗教學過程中，設計以5-氨基水楊酸為原料，通過重氮化，偶合，精制三步可制得奧沙拉嗪鈉，縮短了合成路線，降低了成本。最為關鍵的是，制得的產品純度高，外觀好，適合工業化生產。其合成路線見圖2。

一、實驗步驟

在裝有攪拌的500mL三口燒瓶中依次加入5-氨基水楊酸10.0g（0.065mol），水150mL，濃鹽酸25mL，攪拌降溫至0℃左右，緩慢滴加NaNO2約5.0g（0.072mol）的水溶液，保持反應液溫度在0～5℃，用淀粉碘化鉀試紙控制滴加的量，滴加完畢后保持此溫度反應2h。反應完畢后抽濾，濾餅依次用冷水、冷乙醇洗滌后得到氯化重氮水楊酸，無須干燥，備用。

在裝有攪拌的500mL三口燒瓶中加入NaOH13.0g（0.325mol），水150mL，水楊酸8.3g（0.065mol），攪拌全溶后降溫至0℃左右，分批加入上步所得產物氯化重氮水楊酸，保持反應液溫度在0～5℃，加完后保持此溫度反應2h，隨后升至室溫反應1h。反應完畢后低溫條件下用濃鹽酸緩慢中和反應液pH值至6.5～7，接著反應液升至室溫攪拌1h后抽濾，濾餅用冷水洗滌后烘干得棕黃色粉末16.9g，收率75%。

取上步所得奧沙拉嗪鈉粗品15.0g，水160mL，乙醇40mL加入三口燒瓶中，攪拌升溫至90℃待產物全溶后，加入活性炭0.5g，攪拌回流10～15min后趁熱過濾，濾液緩慢降溫至5～10℃后靜置2h，抽慮，濾餅用冷乙醇洗滌后真空干燥，得亮黃色粉末，收率82%。

二、結果與討論

精制后的奧沙拉嗪鈉亮黃色粉末經高效液相色譜檢測其含量>99.5%，其中單個雜質含量<0.1%。質譜與核磁數據顯示其符合奧沙拉嗪鈉結構特征。在重氮鹽的制備過程中，如果亞硝酸滴加過量的話，會造成反應中的副反應，且最終會影響產品的質量，使得最后產品雜質含量增加，本實驗用淀粉碘化鉀試紙實時監控，達到了很好的效果。在精制過程中，溶劑水中加入一定量的乙醇，對于除掉產品中的個別雜質起到了很好的作用，同時可以降低奧沙拉嗪鈉在室溫條件下在水中的溶解度，提高精制產率。

三、結束語

目前，國家對藥品質量的控制越來越嚴格，原料藥中單個未知雜質的含量不能超過0.1%，將是以后我國藥品監督管理的一個趨勢，國外已有許多國家實行了這樣的標準。本實驗分別從合成過程和后續的精制嚴格控制來達到這樣的目標，這將對以后的工業生產起到非常重要的作用。借鑒課程組教師科研工作中所涉及到的奧沙拉嗪鈉合成設計研究結果，以此作為應用化學專業本科學生的一個創新實驗選作內容，課前要求學生查閱奧沙拉嗪鈉合成設計的研究進展，引導學生將自己設計的合成路線與文獻進行對照，實驗過程中分別安排3～5組學生按照文獻報道方法進行合成，以比較實驗結果。最后寫出綜合性（含制備與應用的研究進展、本實驗合成路線、實驗結果和討論、本合成設計的創新性等）實驗報告，最終起到對學生進行創新能力和綜合素質培養的作用。

參考文獻：

[1]付延玲.對高校實施創新性實驗的認識和思考[J].實驗室研究與探索，2008，27（4）：12-15.

[2]吳新開，徐學軍，彭雙光.創新性實驗的組織與指導[J].實驗室研究與探索，2009，28（9）：5-7.

[3]朱曉慧，韓俊芬，游桂榮.奧沙拉嗪合成工藝的改進[J].精細與專用化學品，2006，14（6）：20-22.

致謝：本工作是在西北農林科技大學教改項目（No：JY1102110，JY1102109，JY1102115，JY1101012），陜西省教學改革重點攻關項目（11BG05）支持下完成的，特此感謝。

作者簡介：袁茂森，西北農林科技大學理學院。