基于腸促胰島素的藥物的研究進展

寶軼 石勇銓

（第二軍醫大學附屬長征醫院內分泌科 上海 200003）

近年來，隨著對2型糖尿病病理生理機制的更深入認識，基于腸促胰島素（incretins）的藥物因具有能夠恢復和改善胰島α和β細胞功能、重建胰島素和胰高血糖素間的平衡等特點而成為醫藥領域的研究熱點之一。這類藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑，目前已獲準用于2型糖尿病的單藥和聯合治療，而其未來的發展方向可能主要在于如何優化自身特點和擴展臨床適應證。本文概要介紹此類藥物的適應證擴展和新藥開發研究進展。

1 適應證擴展

目前，基于腸促胰島素的藥物已獲準用于2型糖尿病治療。此類藥物因有不增加或減輕體重以及保護神經和心血管系統等降血糖外作用，故還有用于其他適應證的潛力。

1.1 用于1型糖尿病治療

GLP-1對胰島細胞有多重作用，除能促進β細胞分泌胰島素外，還可調節α細胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β細胞增殖、誘導其新生和抑制其凋亡。因此，1型糖尿病是基于腸促胰島素的藥物的潛在適應證。一項研究發現，維格列汀治療可以減少1型糖尿病患者的胰高血糖素水平[1]，表明DPP-4抑制劑可用于1型糖尿病患者以抑制其胰高血糖素水平升高。另一項研究發現，對移植胰島后免疫功能受到抑制的患者加用艾塞那肽可以改善胰島移植物的功能并增強剩余胰島葡萄糖依賴性分泌胰島素的能力[2]，表明使用基于腸促胰島素的藥物治療可以有效保留1型糖尿病患者移植胰島后的胰島功能。不過，目前對GLP-1受體激動劑用于1型糖尿病治療還存在爭議。一項研究觀察了艾塞那肽治療對病程較長的1型糖尿病患者（平均年齡21歲）β細胞功能的影響，6個月后發現患者并沒有獲益[3]。這表明1型糖尿病患者的β細胞可能對基于腸促胰島素的藥物的治療沒有應答，但也可能是6個月的治療時間過短、仍需延長觀察時間。

1.2 用于無糖尿病的肥胖癥治療

使用基于腸促胰島素的藥物治療能夠增加飽食感、抑制食欲、抑制胃酸分泌和延緩胃排空，具有減輕或不增加體重的特點。大量研究表明，GLP-1受體激動劑艾塞那肽和利拉魯肽都可有效降低2型糖尿病患者的體重，治療1～2年后通常可以降低體重3～5 kg，且這一作用是安全的[4]。因此，能否作為減重藥物治療無糖尿病的肥胖癥已成為GLP-1受體激動劑相關研究的熱點之一。在一項大型臨床試驗中，單純性肥胖（體重指數為30～40 kg/m2）患者經分別使用利拉魯肽、奧利司他或安慰劑治療20周，結果發現利拉魯肽最大研究劑量（3 mg/d）組患者的體重降低了7 kg，而奧利司他組患者減重4.1 kg、安慰劑組患者減重2.8 kg[5]。GLP-1受體激動劑治療肥胖癥安全、有效，進一步的研究正在進行中。

1.3 用于心血管系統疾病治療

GLP-1受體廣泛表達于心血管系統中、包括在心肌細胞和血管內皮細胞上。研究表明，在缺血-再灌注損傷的動物模型中，激活GLP-1受體可以產生心臟保護作用并增強心肌收縮力[6]。此外，大量研究表明，使用基于腸促胰島素的藥物治療可以改善心血管疾病的一些分子標志物水平，明顯降低血壓以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白膽固醇水平[7]。基于腸促胰島素的藥物的這些作用不僅對2型糖尿病患者有益，而且也有望用于無糖尿病的心血管疾病患者的輔助治療。目前，臨床上正在研究艾塞那肽對急性心肌梗死介入治療72 h后梗死面積和心功能的保護作用。

1.4 用于神經退行性疾病治療

目前的研究已經證實，GLP-1能夠刺激神經元細胞生長并抑制其凋亡，這為基于腸促胰島素的藥物治療神經退行性疾病提供了理論基礎。在多種神經退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和卒中等動物模型中進行的實驗表明，激活GLP-1受體可能對這些神經退行性疾病治療有益。

2 新藥開發

2.1 長效GLP-1受體激動劑的開發

目前正在研究可每周1次皮下注射用藥、以提高使用便利性和患者對治療依從性的長效GLP-1受體激動劑。exenatide LAR是艾塞那肽的一種可生物降解微球制劑。一項為期超過52周的研究發現，與需每日2次皮下注射的艾塞那肽相比，exenatide LAR可以更好地控制血糖水平、使糖化血紅蛋白A1C值（glycosylated haemoglobin A1C, HbA1C）從基線時的8.3%下降2.0個百分點，同時只有7%的患者出現輕度惡心，但減重作用在兩組間沒有顯著差異[8]。另有研究比較了exenatide LAR、西格列汀、吡格列酮、利拉魯肽和甘精胰島素的作用，其中exenatide LAR以單藥或聯合二甲雙胍方案用藥，結果也得到了相似結果[9]。此外，由GLP-1的一種二聚體與人血清白蛋白融合組成的albiglutide也可以每周1次、每2周1次或每月1次注射用藥。一項研究表明，對用二甲雙胍治療控制血糖水平不佳的2型糖尿病患者，使用albiglutide治療16周可使HbA1C值從基線時的8.0%下降0.8個百分點，同時劑量依賴性地減重1.1～1.7 kg，而低血糖和惡心的發生率都較低[9]。

2.2 口服GLP-1受體激動劑的開發

GLP-1受體為G蛋白偶聯受體家族成員之一，具有開發口服有效的小分子受體激動劑的可能[4]。有研究報道，口服GLP-1受體激動劑Boc5可以改善糖耐量減退的db/db小鼠的血糖水平，同時減少其食物攝入量[10]。另一種可口服的GLP-1受體激動劑NN9924由一種特定配方技術制備，目前已完成I期臨床研究。

2.3 尋找能刺激GLP-1分泌的新藥物靶點

尋找能夠刺激內源性GLP-1釋放的新化合物并與DPP-4抑制劑聯合用藥、以有效延長所釋放的GLP-1的作用時間是基于腸促胰島素的藥物的重要開發方向之一。已知有很多方法可以通過正常的生理性調節來促進L細胞分泌GLP-1，且所有的大分子營養物都可刺激GLP-1分泌。例如，碳水化合物可通過鈉-葡萄糖共轉運體1（sodium-glucose cotransporters 1, SGLT1）促進GLP-1的釋放；蛋白質可以通過氨基酸誘導的血漿膜去極化促進GLP-1的分泌；脂肪可以通過激活L細胞表達的G蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）刺激GLP-1的分泌[11-14]。動物實驗顯示，糖類似物MDG和氨基酸谷氨酰胺均可提高糖尿病小鼠血中的葡萄糖依賴性促胰島素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP）、GLP-1和胰島素水平，進而降低血糖水平[15-16]。因此，通過對大分子營養物質的消化來促進GLP-1分泌也可以成為一種基于腸促胰島素的藥物的靶點。

2.4 開發其他胃腸-胰腺激素相關藥物

oxyntomodulin是伴隨GLP-1分泌的，具有GLP-1和胰高血糖素受體激動活性，已有用于控制體重的研究、同時見有降低血糖水平的作用，這可能與其對GLP-1受體的作用強于對胰高血糖素受體的作用有關[17]。不過，與GLP-1一樣，oxyntomodulin也會被DPP-4降解。因此，已開發出耐DPP-4降解的oxyntomodulin類似物，并在嚙齒動物實驗中發現具有減少攝食、增加能量代謝和減輕體重的作用[18]，現主要研究目標是用于減重，而降低血糖水平可能是其潛在用途。

ghrelin主要由胃底泌酸腺體X/A樣細胞分泌，具有抑制胰島素分泌、降低對胰島素的敏感性和增加食欲的作用[19]。因此，開發能抑制這些作用的其受體拮抗劑便有希望用于2型糖尿病的治療[20]。

胰高血糖素由α細胞分泌，在糖尿病的病理生理過程中起著重要作用，而抑制胰高血糖素分泌則可能成為控制血糖水平的方法之一[21]。動物實驗發現，胰高血糖素受體拮抗劑具有降低血糖水平的作用，但其對肝功能、能量代謝和攝食的影響仍待進一步的研究[22]。此外，酪氨酸-酪氨酸多肽、縮膽囊素等在糖尿病治療中的應用潛力也逐漸受到了人們的關注[23-24]。

3 結語

基于腸促胰島素的藥物是針對胰島功能缺陷的有效治療藥物，且其安全性高、不良反應少，已廣泛用于2型糖尿病治療。對基于腸促胰島素的藥物，目前還在開發有效作用時間更長的藥物和擴大臨床適應證，以期進一步發揮其在糖尿病治療中的作用。小分子GLP-1受體激動劑、能促進GLP-1分泌的化合物等開發也在積極進行之中。基于腸促胰島素的藥物未來必會得到更大、更好的發展。

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