兒科藥品臨床試驗中的相關問題探討*

褚淑貞 李胤飛

（中國藥科大學醫藥產業發展研究中心 南京 211198）

1 兒科臨床試驗的重要性

我國兒童數量眾多，據中國第六次人口普查數據結果，2010年，我國大陸地區14歲以下（含14歲）人口已占到我國總人口的16.60%，約為2.2億人，而且每年大約還會增加1 000萬左右的新生兒。兒科用藥卻屈指可數，在我國目前3 500多種藥物中，供兒童專用的藥物僅有60種，但即便是這60種藥物，也存在劑型單一、品種單調的問題，98%的藥物沒有兒科劑型[1]。長久以來，在獲得相關部門批準后，藥品即可在成人中使用，盡管缺乏兒科患者臨床試驗或適當標示說明，在臨床上亦均可合法地被用于任何年齡層次的患者。現在兒科使用的藥品大多只是根據體重等換算后對成人藥品進行酌減，將藥品掰開、碾碎或是打開膠囊取部分服用的情況屢見不鮮。這也導致了安全性差、醫生決策困難、醫療資源浪費等一系列問題。兒科藥品臨床研究很少，醫生使用受限，很多兒童病情非常嚴重，在別無選擇的情況下，醫生只能冒險選擇成人用藥給兒童使用。高達79%的兒科藥物在沒有明確標識或者沒有額外獲得兒科使用許可的情況下被使用[2]。然而，兒童由于肝、腎、神經和內分泌等功能發育不全，個體差異大，藥物代謝動力學和藥效學有其特殊規律，僅僅依據體重按比例服用成人藥品的方式可能存在極大用藥風險。所以，兒科臨床試驗的開展十分重要。

2013年5月頒布的2012版基本藥物目錄中，盡管可用于兒科的藥品近200種，但仍然存在劑型、種類單一的問題，除了抗生素、解熱鎮痛藥和中成藥之外幾乎沒有其他品種。大量兒科臨床迫切需要的藥品臨床證據確實是導致這一現狀的主要原因之一。我國兒科臨床試驗還處在初級階段。我國藥物臨床試驗管理規范（GCP）目前尚未對兒科藥物臨床試驗提出指導及要求。在目前國家食品藥品監督管理總局（SFDA）公布的藥物臨床試驗機構名單中，全國僅有28家機構通過了兒科臨床試驗機構認證，申請并被批準用于兒科臨床研究的藥物只有5個。由此可見，我國兒科臨床試驗的管理體系尚有待健全。

2 兒科臨床試驗中存在的問題

兒科藥物臨床試驗是指任何在兒童（患兒或健康兒童志愿者）身上進行藥物的系統性研究，以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應或試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定試驗藥物在兒童身上的療效與安全性。兒童是一類特殊的群體，由于其年齡小，思想、身體等方面還沒有發育成熟，在兒科臨床試驗中涌現出了許多有異于成人臨床試驗的問題，本文主要探討知情同意、兒童招募、經濟補償和依從性等方面的問題。

2.1 知情同意書理解難

所謂知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。兒科臨床試驗的知情同意書主要包括臨床試驗的總體情況介紹、研究項目預期的受益和風險、告知受試者參加試驗的權利與義務、告知試驗分組情況、對受試者造成損害時的保險賠償與治療以及告知受試者試驗的保密原則這些方面的內容[3]。

《赫爾辛基宣言》（2008修訂版）中有關兒童臨床試驗的規定：對無行為能力的受試者，研究人員必須取得其法定監護人的同意。除非研究對促進上述人群的健康是必須的且無法在具備行為能力的受試者中進行，同時研究的風險和負擔極低，否則不可以進行研究。若受試者被視為無行為能力，但能表達是否同意參加研究的決定時，醫師除了應取得該受試者法定監護人的同意外，也必須取得其本人的同意，應該尊重無行為能力受試者不贊同的意見。在我國，兒童未滿9周歲之前，監護人代替其行使知情同意權；當兒童超過9歲且具備相應的獨立思考決策能力之后，一般需要征求兒童的意見[4]。信息、理解與自愿是臨床研究的知情同意的三要素，也是知情同意必須達到的倫理標準。具體指臨床研究信息的公開，受試者對信息充分的理解，受試者自主自愿的決策。在兒童臨床試驗中，在受試兒童家屬中卻普遍存在難以理解知情同意書的問題。

家長“知情”難主要體現在對于知情同意書中風險、收益及實驗方案等的理解。Chappuy等[5]在一次對受試兒童監護人開展的問卷調查中發現，僅有75%的家長能夠準確理解這次實驗的意義。83%的家長清楚實驗對自己子女可能帶來的收益，70%的家長清楚相關風險，73%知道子女有隨時退出實驗的權利，84%的家長清楚實驗的自愿性，44%了解實驗的過程；53%知道有其他治療方案；39%清楚實驗的歷時；15%的家長不記得自己曾經簽署過關于實驗方案合同；48%的家長在決策過程中沒有面臨困難；38%的家長與研究者共同作出決策；78%的家長對于提供給自己的信息表示滿意。

2.2 兒童招募難

兒童在受試過程中除了要承擔治療方案可能的風險外，往往還要接受多次給藥、心電圖測量、靜脈采血取樣等帶來的恐懼、痛苦與不適。Humphrey等研究發現，大約有20%的受試兒童年齡在7-11歲之間，而靜脈穿刺對他們來說是一件非常痛苦的事。因此，兒童的招募變得異常困難。在這一過程中，家長是主要的決策者。所以研究家長相關決策的影響因素十分重要[6]。

密歇根大學Tait教授在一次針對505位受試兒童監護人的調查中發現，同意子女參加臨床試驗的家長通常具有自尊心低、內向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重等共性。能否準確理解實驗的風險、收益和重要性對于監護人的決策十分重要——對于知情同意書理解的水平十分重要，如果不能正確了解知情同意書的內容，監護人往往容易懷疑或是曲解實驗的風險、收益等。家長對于周期短、操作流程簡單的試驗往往更容易接受。如果實驗場合更加私人化，家長被允許穿著隨意、輕松，有充足時間向專家充分咨詢自己的困惑，則他們更加可能同意子女接受臨床試驗[7]。

2.3 經濟補償飽受爭議

隨著日益增多的兒科創新藥物開發，受試者參加兒科藥物臨床試驗的風險肯定也會相應增大。當受試者健康遭受損害時由誰承擔責任？經濟補償顯得尤為重要。我國藥物臨床試驗質量管理規范第四十三條指出：“申辦者應對參加臨床試驗的受試者提供保險，對于發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。申辦者應向研究者提供法律上與經濟上的擔保，但由醫療事故所致者除外”。

究竟是否應該給予兒童受試者相應的補償，存在廣泛爭議。在美國，25%的兒科臨床試驗都是有償的，費用的支付可以有多種形式，其中包括報銷、補償和獎勵。然而，這些補償形式卻沒有明顯的界限。在美國，兒科臨床試驗的經濟補償是合法的，而在歐洲等地，這種行為卻是為法律所禁止的[8]。付費的兒科臨床試驗會影響家長和受試兒童本身的決策；然而，如果不補償受試兒童相應的損失又可能會給其造成不必要的經濟負擔。

2.4 依從性差

依從性指的是患者對醫囑的遵循程度，具體包括服藥、飲食、生活方式等方面。在兒科臨床試驗中，依從性是決定其質量的一個非常重要的因素。

依從性的高低并沒有一個明確的界定，一些研究人員認為只要基本遵循醫囑，就能達到預期的治療效果，但還是沒有精確到依從性具體應該達到一個什么樣的水平。通常依從性是以一個最低比例來定義的，比如服藥比例達到70%及以上。這樣的定義通常有一個假設前提，即標的藥品對患者是有效的，或者至少是無害的。劑量錯誤是依從性差最常見的表現形式，但事實上依從性差還包括許多其他方面：包括未按處方抓藥、服藥間隔時間不當以及過早停用藥物。很少有研究者會去研究患者是否按處方抓藥，不按處方配藥的比例高達5%到20%[7]。

關于成人依從性的研究很多，關于兒童依從性的研究卻很有限。臨床試驗中的兒童依從性非常獨特，不僅僅是患兒，家長也應該作為考慮的對象，因為給藥等行為通常都是由家長主導完成的。除此之外，提高兒童依從性相對成人依從性而言更難，因為兒童通常難以意識到服藥的作用，從而當藥品口味不佳時拒絕或減少服用，這又進一步減少了依從性。

3 建議

以上分析了兒科臨床試驗中來自于知情同意、兒童招募、經濟補償和依從性這4個方面的問題，下文將據此提出相應的建議。

3.1 提高知情同意書理解水平

對于家長對知情同意書理解水平低的問題，應該通過更改知情同意書的語言措辭風格和專家給予更通俗的解釋兩方面著手。首先，知情同意書的語言應當簡單易懂，深入淺出，盡量避免使用太過專業的語言，可以讓無專業背景的家長也能理解；應該避免使用會侵犯受試兒童權利或能使研究、資助者逃脫責任的語言，決不能違背和隱瞞其內容，保證其提供的資料能讓受試兒童及家屬對試驗相關的風險及不良反應有充分的理解；還應該避免使用對受試兒童具有強迫性或過度保證性的表述，誤導其決策。同時，研究者必須耐心、細致地以通俗易懂的語言進行講解，必要時可以通過畫圖、手勢等技巧提高家長及患兒的接受度，還應給受試兒童及家長足夠的空間進行思考和提問，使其充分理解實驗程序、風險及收益，權衡利弊得失，并最終做出決定。

3.2 把握患兒招募技巧

根據上文對家長決策影響因素的分析，在選擇臨床受試者時，自尊心低、內向、社會地位低、受教育水平低、利他主義思想重的家長可以作為招募受試者時的重點考慮對象。同時應該考慮一些心理學的影響因素，為監護人的決策提供更高的決策環境。例如，給監護人提供一個更為私人的場合，鼓勵其穿著隨意，在溝通時采用通俗易懂的語言，不要在時間上給予其壓力，為他們提供向專家進行充分咨詢的機會，使其理解實驗的過程和風險收益。除此之外，兒科用藥臨床試驗通過強制保險和商業保險制度來加強對受試者的保護，也是解決兒科臨床試驗招募難的重要渠道之一。

3.3 適度給予經濟補償

針對實驗補償的問題，筆者認為，可以提供適當的補償，以感謝兒童和家長對臨床試驗所付出的時間和努力。比如提供相應醫藥費、實驗津貼（交通費、住宿費等）和經濟補償費（后遺癥補償費等）。這些激勵物一定要是非強制性的，并且受益者應該是兒童，同時要符合倫理委員會的要求，杜絕家長或是兒童因為物質激勵而參加臨床試驗的行為。

3.4 提高患兒依從性

實驗場所的布局和醫護人員的行為可以增加受試兒童的依從性。首先，應該為患兒提供整潔的實驗場所，細節上可以將床單換成兒童喜愛的卡通圖案，治療過程中家長陪伴來幫助患兒消除陌生、孤獨、恐懼等情緒；關心兒童的訴求，在實施注射、輸液、抽血、霧化吸人、服藥等治療手段時，要有耐心，多使用鼓勵性、肯定性語言[9]。

家長相對于患兒而言，在與醫生的溝通和遵循醫囑方面依從性較高。但同樣需要盡量縮短等候時間，提供更加寬松的而不是擁擠吵雜的實驗環境。在與家長溝通時，醫生也需掌握相關的技巧。應盡力提供24 h電話咨詢服務，在工作時間之外能與醫生取得聯系有助于處理突發情況，從而有助于提高患兒和家長的依從性；同時要保證接線的醫生對于受試兒童的情況充分了解，并能為實驗對象及家長提供信息和解決問題的途徑，增加其安全感。家庭拜訪和在線咨詢服務有利于實驗雙方之間的持續溝通，大量調研發現很多家長偏好與實驗組織者在線交流[10]。臨床試驗組織者應該仔細詢問受試兒童過去在服藥及接受醫療服務時曾經遇到過的問題、日常服藥時容器（如藥瓶）中殘余的藥量，分析受試兒童的家庭生活方式，進而預測他們對于治療方案可能的依從性。實驗方案應該循序漸進，同時專門提供熱線或網絡平臺，安排專人為受試兒童及家長答疑解惑。

4 小結

因為低齡所帶來的一系列問題使得兒科臨床試驗一直進展緩慢，兒科臨床試驗對單個受試兒童可能存在著一定的風險，但對于龐大的兒童群體而言卻意味著藥品安全、有效性的進一步保證。本文就兒科臨床試驗中的幾個方面進行了分析，并提出了相應的建議。隨著WHO兒童基本藥物目錄的出臺，兒童用藥又一次成了醫療衛生領域的研究重點，兒科臨床試驗的開展勢在必行，希望相關部門能集思廣益，思考出兒科臨床試驗難的相關對策，使得我國患兒能夠盡早獲得擁有充分臨床證據的藥品。

[1]呂曉穎, 尹梅. 兒童臨床不合理用藥的倫理分析[J]. 中國醫藥倫理學, 2012, 25(1): 73-74.

[2]Roberts R, Rodriguez W, Murphy D,et al. Pediatric drug labeling: improving the safety and efficacy of pediatric therapies[J]. JAMA, 2003, 290(7): 905-911．

[3]杜彥萍, 楊忠奇, 汪朝暉. 對藥物臨床試驗知情同意的解析[J]. 中醫藥管理雜志, 2011, 19(7): 623-624.

[4]linuxmage. 臨床試驗中兒童受試者知情同意問題的探討[EB/OL]. (2010-01-13)[2013-03-15]. http://www.medicalethics.cn/shownews.asp?id=13.

[5]Chappuy H, Doz F, Blanche S. Parental consent in paediatric clinical research[J]. Arch Dis Child, 2006, 91(2): 112-116.

[6]Humphrey GB, Boon CM, van Linden van denHeuvell GF,et al. The occurrence of high levels of acutebehavioraldistress in children and adolescents undergoingroutine venipuncture[J].Pediatrics, 1992, 90(1 Pt 1): 87-91.

[7]Tait AR, Voepel-Lewis T, Malviya S.et al. Improving the Readability and Processability of a Pediatric Informed Consent Document Effects on Parents’ Understanding[J].Arch Pediatr Adolesc Med, 2005, 159(4): 347-52.

[8]Menson EN, Walker AS, Gibb DM. Clinical trials in children[J]. Lancet, 2004, 364(9452): 2176-2177.

[9]祝敏芬, 蘭志建. 影響學齡前兒童臨床依從性的因素分析及護理對策[J]. 護理與康復, 2004, 3(2): 86-88.

[10]Matsui DM. Drug compliance in pediatrics. Clinical and research issues[J]. Pediatr Clin North Am, 1997, 44(1): 1-14.