鉑類藥物的不良反應及其防治

王理偉 蔡訊

（上海交通大學附屬第一人民醫院腫瘤科 上海 200080）

自20世紀60年代Rosenberg首次觀察到鉑類化合物能抑制腫瘤細胞生長以來[1-2]，鉑類藥物的研究和應用得到了迅速發展，目前已成為腫瘤化療中不可缺少的一類藥物。據統計，在我國的抗腫瘤化療方案中，含有鉑類藥物的化療方案數占所有化療方案數的70%～80%。鉑類藥物除順鉑（cisplatin, DDP）外，還有卡鉑（carboplatin, CBP）、奧沙利鉑（oxaliplatin, L-OHP）、奈達鉑（nedaplatin, NDP）和洛鉑（lobaplatin, LBP）等。DDP抗瘤譜廣、作用強、活性高，有利于與其他抗腫瘤藥物聯合用藥，但嚴重的毒、副反應（包括腎、胃腸道、耳和神經毒性）限制了其在臨床上的大劑量和長期使用。相比之下，CBP的抗瘤譜與DDP相同、療效相近，但腎、耳和神經毒性明顯降低，劑量限制性毒性主要為骨髓抑制。L-OHP是一個穩定的、水溶性鉑類藥物，是第一個對結腸癌有效及在體內、外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類藥物，且與DDP無交叉耐藥性，劑量限制性毒性主要為周圍神經毒性。NDP是日本鹽野義制藥公司開發的第三代鉑類藥物，主要劑量限制性毒性為骨髓抑制、尤其是血小板下降，胃腸道和耳毒性較DDP輕。LBP與CBP不完全交叉耐藥，不良反應與CBP相似。以下就鉑類藥物的不良反應及其防治作一綜述。

1 腎毒性

研究表明，DDP的親核氨基可與水分子作用產生大量的自由基而造成細胞膜和線粒體的氧化損傷，同時可誘導一氧化氮合成酶活性增高而使一氧化氮生成增多、與超氧化物陰離子反應產生大量羥自由基而進一步加重細胞膜和線粒體的損傷。DDP也可使腎小管細胞內的蛋白質巰基減少、體內抗氧化物質作用減弱而產生毒性作用。此外，DDP還可抑制腎小管刷狀緣和有機離子轉運系統、特別是Na+/K+-ATP酶活性，減少腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，使上皮細胞水腫變性[3]。因此，DDP損傷部位主要在近曲小管，較少累及遠曲小管和腎小球[4]。

預防DDP的腎毒性除可調整給藥時間（下午4點DDP與血漿蛋白的結合力最強、血漿游離鉑濃度最低，故下午和傍晚給藥的腎毒性降低[5]）、聯合用藥（即聯合使用兩種鉑類藥物以減少DDP劑量，在不降低療效的同時降低腎毒性）和改變藥代動力學參數（DDP與特殊分子形成復合物、由此減少鉑在腎臟的積蓄而降低腎毒性[6]）外，還可以使用以下藥物或方法進行預防。

1）水化利尿 這是預防DDP腎毒性的最常用方法，是指使患者每平方米體表面積的24 h尿量達到＞3 000 ml。保持較高的細胞內、外液體積有利于保持腎血流量、防止腎小球濾過率下降，也可降低藥物與腎小管的接觸時間，是預防DDP腎毒性的重要環節。使用20%甘露醇或呋塞米等利尿劑可以提高腎臟的排泄功能，從而達到減少DDP在腎小管中積蓄的目的[7]。

2）化學保護劑 氨磷汀是一個化學保護劑，其經堿性磷酸酶作用生成的活性代謝產物游離硫醇可以清除自由基、使活性細胞毒藥物失活，并有防止DDP-DNA加成物形成和促進DNA修復的作用。由于正常組織中的堿性磷酸酶活性遠遠高于腫瘤組織，故氨磷汀僅對正常細胞有保護作用。研究表明，在進行DDP化療前30 min使用氨磷汀可明顯降低α-微球蛋白、清蛋白和轉鐵蛋白水平，表明氨磷汀對DDP的腎毒性有較好的預防作用[8]。

3）抗氧化劑 動物實驗表明，硒能降低DDP對小鼠的毒性而不影響其抗腫瘤活性。臨床上的初步研究也表明，有機硒制劑可預防或減輕DDP引起的腎毒性[9]。谷胱甘肽是一個天然的含硫三肽，能清除過氧化物、與DDP形成胞內復合物，補充外源性谷胱甘肽能降低DDP引起的腎毒性[10]。

一旦發生急性腎功能衰竭，應立即停用DDP，同時采取糾正水、電解質和酸堿失衡等措施，符合透析指征者需進行透析治療。

2 耳毒性

DDP可導致雙耳不可逆感音性耳聾，常表現為高頻部分（4 000～8 000 Hz）聽力下降且常伴眩暈[11]。當DDP累積劑量≥200 mg/m2時，74%～100%患者的聽力圖表現出高頻部聽力喪失。動物實驗證明，DDP可使實驗動物發生聽覺障礙并伴隨聽覺器官的永久性損害。內耳病理學研究證實，DDP主要損害耳蝸毛細胞和螺旋神經節細胞[12]，說明DDP不但破壞聽覺器官的感覺上皮，而且也損害周邊的聽覺神經元。耳毒性發生的高危因素除DDP累積劑量外，還包括頭頸部放療史、同時使用其他耳毒性藥物、已存在腎功能損害和原有聽力異常等[13-15]。DDP的耳毒性可通過傳統測聽、超高頻測聽、耳聲發射、聽性腦干反應測聽和聲阻抗測定等方法進行監測。目前，對DDP所致耳毒性還缺乏有效治療手段，故強調以防為主，措施包括：①嚴格掌握DDP的適應證；②高危人群減量或慎用；③注意觀察聽力癥狀，一旦發現及時停藥；④用藥前、中和后數周內監測聽力，以早期發現聽力損害；⑤避免接觸噪聲或同時使用其他耳毒性藥物。

3 消化道不良反應

鉑類藥物的消化道不良反應主要有惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛等，其中DDP的惡心、嘔吐發生率最高，特別是在接受高劑量DDP治療時，約90%的患者將發生嘔吐反應[16]，而L-OHP的消化道不良反應最輕。鉑類藥物是通過誘導腸道嗜鉻細胞釋放5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、激活迷走神經和大腦中樞中的5-HT3受體，進而刺激延髓嘔吐中心引起嘔吐反應的[17]。因此，在使用鉑類藥物時應預防性使用5-HT3受體拮抗劑[18-19]，加用甲氧氯普胺、氯丙嗪、地塞米松或苯海拉明等也可減輕胃腸道不良反應。如惡心、嘔吐反應嚴重，還應及時糾正水、電解質和酸堿失衡。使用神經激肽-1受體拮抗劑也可減輕DDP誘發的急性和延遲性嘔吐[20-21]。

4 血液學毒性

鉑類藥物化療所致血液學毒性的特點與其他抗腫瘤藥物相似，表現為劑量限制性，對粒細胞系的影響最大、其次為血小板。鉑類藥物抑制骨髓的程度隨其累積劑量的增加而逐漸加重，恢復時間也逐漸延長。因此，在化療前需評估患者發生粒細胞減少的風險，尤其是高齡、既往接受過放療和化療、腫瘤骨髓浸潤、治療前已存在粒細胞減少、感染以及體能狀況差等因素，并在化療后密切監測患者的血象變化。對高危患者可考慮降低劑量或預防性使用粒細胞集落刺激因子，以減少化療相關粒細胞減少的發生率、持續時間和嚴重程度[22]。血小板減少一般在化療后7～10 d出現、10～14 d達到最低值、3～4周后恢復，可使用白介素-11或重組人血小板生成素治療，必要時輸注血小板。

5 神經毒性

鉑類藥物的神經毒性主要見于DDP和L-OHP。一般DDP的累積劑量超過300 mg/m2后患者開始出現周圍感覺神經病變，癥狀包括感覺異常、麻木、腱反射消失以及振動覺、精細觸覺和本體感覺的敏感度下降等；達到500～600 mg/m2時，神經病變發生率可達100%[23]。DDP與周圍神經有很高的親和性，易于在背根神經節中積蓄，造成胞體、胞核和胞仁的皺縮，可能與rRNA合成受抑而導致神經元內蛋白合成和軸突轉運障礙有關[24-25]。

除控制DDP的累積劑量和進行感覺神經傳導速度檢測來預防和評估DDP的神經毒性外，一些藥物被認為能夠降低DDP的神經毒性發生率。Pace等[26]將患者隨機分為兩組，試驗組在接受DDP化療前加用維生素E 300 mg/d，對照組僅接受DDP化療。結果發現，試驗組的神經毒性發生率顯著低于對照組（分別為30.7%和85.7%,P＜0.01）；使用臨床和神經生理學參數評估神經毒性的嚴重程度，試驗組的神經毒性嚴重程度也顯著低于對照組（平均神經毒性積分分別為2和4.7,P＜0.01）。另一項研究將晚期胃癌患者隨機分為兩組，除化療外再每周第1～第5天分別給予還原型谷胱甘肽（1 500 mg/m2）或安慰劑治療，結果安慰劑組89%的患者出現了明顯的神經病變，而谷胱甘肽組的此類患者比例僅為14%。對四肢神經感覺傳導速度的檢測也證實了該結果[27]。加用重組人神經生長因子（1 mg/kg，隔天皮下注射）的大鼠經神經生理學檢測及病理形態學觀察，發現該藥對抗DDP所致神經傳導速度下降以及對神經元胞體、胞核和胞仁面積減小的阻滯作用均很顯著（P＜0.05），提示重組人神經生長因子可以較好地對抗順鉑的周圍神經毒性[28]。

L-OHP的神經毒性包括急性和累積性毒性，其中急性神經毒性是L-OHP所特有的，發生率為85%～95%，主要表現為感覺神經異常如肢體遠端或口周的感覺異常等，通常遇冷激發和加重。另有1%～2%的患者會出現有特點的咽喉部感覺異常、甚至出現呼吸或吞咽困難。L-OHP的急性神經毒性可能是由于L-OHP損傷了電壓門控的鈣離子通道并導致鈉離子通道功能紊亂所致[29]。L-OHP的絕大多數急性神經毒性是短暫和輕微的，在治療期內避免冷刺激可有效預防和減少上述癥狀的發生。有研究顯示，在使用L-OHP前后每日給予葡萄糖酸鈣和硫酸鎂各1 g，急性神經毒性的發生率明顯下降且無急性喉痙攣發生例[30]。若出現喉痙攣、舌部感覺異常或胸悶等癥狀，應給予抗組胺藥或支氣管擴張劑治療。

L-OHP的累積神經毒性一般發生在治療6～9個療程后，發生機制與DDP相似，不同處在于L-OHP導致的脊髓背根中心神經元的病理表現源于藥物的清除速度慢于積蓄速度[31]。當L-OHP的累積劑量達到780～850 mg/m2時，10%～15%的患者會出現肢體感覺異常和麻木等癥狀；如累積劑量達到1 170 mg/m2，這些癥狀的發生率可高至50%。這些癥狀在化療期間持續存在，并會隨累積劑量的增加而逐漸增強，隨后可能出現感覺障礙、感覺協調不能和精細感覺運動協調障礙。不過，大部分患者的Ⅲ度神經毒性可在治療中止后3～5個月恢復至Ⅰ度以下[32-33]。根據累積神經毒性可能的發生機制，人們嘗試使用下列方法進行防治。

1）L-OHP間歇給藥 目的是增加患者耐受L-OHP的累積劑量，以延緩達到神經毒性閾值的時間。如“OPTIMOX 1”研究顯示，與FOLFOX4方案相比，使用FOLFOX7-sLV5FU2序貫方案治療的Ⅲ度神經毒性顯著更少（分別為13%和19%,P=0.001 7），而療效未受影響（相對危險度分別為0.63和0.60，無進展生存時間分別為9.2和8.9個月）[34]。

2）使用還原型谷胱甘肽 還原型谷胱甘肽能阻止鉑類藥物在后跟神經節的積蓄。Cascinu等[35]在還原型谷胱甘肽預防L-OHP神經毒性的臨床研究中發現，在使用L-OHP前給予還原型谷胱甘肽1 500 mg/m2，當L-OHP的累積劑量達到800 mg/m2以上時，治療組與對照組的周圍神經病變發生率間存在顯著差異（分別為43%和79%,P=0.04），而療效間無顯著差異。

3）使用神經營養藥物和調節劑 氨磷汀、α-硫辛酸和三磷酸胞苷均已顯示能在一定程度上防治L-OHP引起的神經病變，一些營養神經的藥物如維生素B1、維生素B6和煙酰胺等也有助于改善神經癥狀。

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