鉑類抗癌藥物的發展歷程

梁曉華

（復旦大學附屬華山醫院腫瘤科 上海 200040）

以順鉑為代表的鉑類抗癌藥物是當今惡性腫瘤化療的基石，實際上也是腫瘤內科發展的基礎之一。據統計，以順鉑為主或含有順鉑的化療方案占所有化療方案的70%～80%。本文回顧鉑類抗癌藥物的發展史，以加深對惡性腫瘤化療現狀的理解。

1 順鉑和卡鉑

1965年美國密歇根州立大學的生物物理學教授Rosenberg和van Camp等在研究電場對大腸桿菌生長過程影響的實驗中發現，VIIIb族過渡金屬可以抑制細菌的分裂過程，使細菌形成長絲狀，大概長達正常長度的300倍。經過仔細的甄別排除研究，他們發現是實驗中使用的鉑電極在實驗通電狀態下與酸性氯化物反應形成的(NH4)2PtCl6等化合物抑制了細菌的分裂。此外，VIIIb族過渡金屬化合物中的CoCl2、NiCl2和PdCl2等可以導致細菌死亡，(NH4)2PtBr6、(NH4)2PtI6和RhCl3等也可以使細菌變長[1]。事實上，1844年Peyrone就已經合成了cis-PtCl2(NH3)2。當時他是一位年輕的化學家，潛心于醫藥化學的研究，而這種化合物被稱為“Peyrone鹽”。1969年Rosenberg報告順鉑具有潛在的抗癌（肉瘤180細胞和白血病L1210細胞）活性[2]，隨后順鉑進入了美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）的研究隊列。1972年紐約的Sloan-Kettering紀念醫院發現，順鉑對藥物難治性腫瘤有良好的療效[3]。然而，順鉑劑量為50～75 mg/m2治療時的腎功能損害發生率達30%，其他毒性如聽力下降、低鎂血癥和神經毒性等在長期用藥患者中也很明顯。腎小管毒性成為進一步研究順鉑的主要障礙，以至于在1974年不得不中止了順鉑的臨床研究。1976年紐約Sloan-Kettering紀念醫院的研究員Cvitkovic發現，通過氯化物液體水化可以使順鉑保持無活性的二氯化物狀態，阻止加合反應所必須的水合反應，避免順鉑的腎毒性，從而使順鉑的臨床研究得以繼續進行[4]。……