地中海貧血臨床用藥的研究進展

褚娜利 張新華 程艷玲 吳志奎

·綜述·

地中海貧血臨床用藥的研究進展

褚娜利 張新華 程艷玲 吳志奎

地中海貧血是世界上發病率高危害最大的單基因遺傳病，目前尚無有效的治療辦法。主要是通過輸血聯合應用藥物來改善患者的臨床癥狀。藥物治療維持時間較短，且有嚴重的副作用，限制了其在臨床上的應用。其根治手段是骨髓和干細胞移植以及基因治療，前者由于配型和髓源限制，尚不能在臨床上普及，后者因同源重組率低的問題尚未解決，臨床應用尚待時日。傳統的中醫藥治療出現了可喜的苗頭，但大多只限于個案報道，缺乏系統的研究。本文收集了目前地中海貧血臨床治療用藥情況的部分資料，通過客觀總結相關治療藥物的優勢和劣勢，以期為臨床治療地中海貧血提供參考。

地中海貧血； 臨床用藥； 參考； 治療

地中海貧血（thalassemia）是由于先天性基因缺失或突變使人體不能正常合成血紅蛋白珠蛋白引起的一種遺傳性溶血性疾病，又叫珠蛋白合成障礙性貧血。據世界衛生組織報告，β-地中海貧血是地中海盆地、中東、亞洲最常見的血紅蛋白病，嚴重的α-地中海貧血在東南亞常見，但日益增加的全球遷徙已經使全球71%的160個國家都發現了本病，其中大約1.5億人攜帶β-地中海貧血的基因［1］。在中國危害較大的有兩種類型的地中海貧血（α-地貧和β-地貧）。雖然優生優育是防治地中海貧血的根本措施，但是，如何應對每年大量新生的地中海貧血患兒以及如何提高這類人群的生存質量，是地中海貧血臨床治療亟待解決的公共衛生問題之一。本文就地中海貧血臨床治療用藥現狀做一綜述。

1 鐵螯合劑在治療地中海貧血中的臨床研究進展

高量輸血是目前國際上推薦采納的方法。研究認為將輸血前血紅蛋白（Hb）維持在100 g／L水平的鐵沉積，僅比維持在60 g／L增加50%，且高水平的Hb可以降低腸道鐵的吸收。然而高量輸血的長期實施必須以去鐵劑的使用為前提；1963年鐵螯合劑去鐵胺開始應用于臨床，成為地貧治療的突破點，高量輸血和規律的去鐵治療明顯提高了患兒的生存質量，可使患兒長期存活［2］。近年來從輸血祛鐵的臨床用藥模式擴展到了鐵螯合劑的聯合應用的用藥模式，而且這種模式取得了顯著的療效。

1.1 去鐵胺（DFO）

去鐵胺現在已廣泛用于臨床。Caro等［3］發現DFO比去鐵酮（DFP）在降低肝臟鐵貯存方面更有效。去鐵胺（DFO）臨床應用現狀：當患者鐵蛋白（SF）＞1000μg／L時，開始祛鐵治療；當患者年齡≤3歲時，應減少DFO的劑量，并監測其體格生長情況［4］；當患者繼發于鐵負荷的心臟病、早期心肌病以及女性計劃懷孕患者（SF≥2500μg／L）、造血干細胞移植（HSCT）前SF＞2500μg／L、不能皮下注射給藥者，可予持續24小時靜脈滴注［50～70 mg／（kg ·d），5～6天／周，兩周為一療程］［4］。DFO皮下注射可出現局部反應、疼痛或皮疹，一般無需停藥。鐵負荷低者使用大劑量DFO可出現白內障、夜盲、視力下降、視野縮小、聽力喪失、肝腎功能損害、長骨生長障礙及骨骼病損等［4］。DFO需要從皮下或者靜脈給藥，使得許多患者不能耐受；再加上其價格昂貴及嚴重的不良反應，使得患者的依從性更差。以上這些情況限制了其在臨床的應用。

1.2 去鐵酮（DFP）

DFP有許多不良反應，如關節痛、一過性丙氨酸氨基轉移酶升高，最嚴重的不良反應為粒細胞缺乏癥和粒細胞減少癥等。去鐵酮（DFP）的臨床應用現狀：DFP有高的自身轉化率，在肝臟內容易被代謝失去活性。研究者為降低DFP在肝臟的代謝率，合成了一系列以DFP為骨架的衍生物，例如CP502、CP41。目前CP502已進入到針對地貧的臨床試驗階段［5-7］。以CP41為基礎合成出的一些芳酸酯類化合物，如CP283，可作為一種前藥，在強化吸收的同時，能選擇性地在肝臟中水解還原成CP41或進一步得到CP38，釋放到外周循環或直接作用于肝細胞，這對于人體中含鐵最多的肝臟具有很好的治療意義［8-9］。DFP的衍生物的研究成為此類藥物的發展趨勢。

1.3 地拉羅司（ICL670）

地中海貧血治療上最有前景的藥物，目前處于三期臨床試驗階段。有研究顯示它在降低肝鐵濃度上的效果和DFO差不多［10］。地拉羅司（ICL670）臨床應用現狀：（1）不良反應有：輕微的胃腸道不良反應的幾率略高于注射DFO的患者，觀察到患者尿中β-2球蛋都存在短暫大的升高的情況。所以FDA發出安全警告，長期使用ICL 670可能造成腎衰的風險增加。（2）優勢：經過II期臨床觀察未發現有關節痛、粒細胞減少、轉氨酶升高、心電圖異常等嚴重不良反應。（3）注意事項：用藥中應每月檢測血肌酐和ALT水平；每年檢測4次血漿鐵蛋白的濃度；每年測定肝鐵濃度；10歲以上每年測定心臟鐵的濃度［11］。

1.4 鐵螯合劑的聯合應用

高紅英等［12］選擇長期維持高量輸血的重型β-地中海貧血鐵過載患者，將其中足量使用鐵螯合劑患者分為DFO組、DFP組、地拉羅司組（DFX）、DFP聯合DFO組。觀察一年后通過檢測發現地拉羅司組降低SF的效果更好，其次是DFO聯合DFP組。這一研究結果不僅進一步驗證了地拉羅司（DFX）療效，而且對DFP和DFO的聯合應用具有臨床指導意義。此研究成果的可重復性，仍需要進一步臨床驗證，但如果兩者或三者聯合應用確實可以起到很好的療效，那就可以嘗試。

2 珠蛋白基因表達調控劑的臨床應用

現在研究珠蛋白基因表達調控劑多是針對β-地中海貧血而言的。這類藥物作用機制主要是：（1）通過調節成人紅系干細胞分化過程中的“壓縮性開關”影響F細胞的生成，主要是改變紅系增殖的動力學狀態，并“募集”保留γ-珠蛋白鏈合成程序的紅系干細胞群進入增殖和分化，這種紅系干細胞群在紅骨髓中保持靜止狀態，但在急性紅系增生的刺激下進入早熟分化。此類代表藥物包括羥基脲為代表的一系列細胞靜止劑，以及EPO等造血生長因子。（2）直接作用于γ-珠蛋白基因啟動子或其他可能的正性作用調控元件以活化γ-珠蛋白基因的表達。通過第二條途徑再活化γ-珠蛋白基因的型代表是丁酸鹽及其衍生物［13］。（3）抑制α-珠蛋白肽鏈合成，來糾正β和α肽鏈的合成的速率比。通過第三條途徑抑制α-珠蛋白肽鏈代表藥是異煙肼。（4）胎兒時期γ-珠蛋白基因是去甲基化的，成人時期γ-珠蛋白基因是甲基化的，通過抑制DNA甲基化，使γ-珠蛋白基因持續表達，不斷合成HbF。此類代表藥為五氮胞苷和地西他濱。

2.1 羥基脲

2.1.1 作用機制 提高γ鏈的合成可能與以下機制有關（1）羥基脲選擇性殺傷晚期紅系祖細胞，而使已經存在的包含HbF的紅細胞亞群即F細胞獲得生長優勢。羥基脲可殺傷大批正常分化的前體細胞，導致急性紅系應激，使紅系前體細胞自細胞周期的G0期募集，紅系細胞γ鏈開放，HbF增加［14］。（2）羥基脲直接可以誘導HbF的轉錄激活。

2.1.2 臨床研究 通過總結既往的研究，得出羥基脲對中間型和重型β-地中海貧血的療效確切，價格低廉，在經濟欠發達地區有推廣應用的價值。但該藥對重型或中間型偏重者作用有限，患者仍不能脫離輸血，長期預后差；且長期使用中療效下降，限制了該藥的臨床應用。許多研究結果證實羥基脲對β復合E患者有較好的療效。

2.1.3 不良反應 長期使用該藥物對人體的毒性仍然令人擔憂，包括患者對藥物的清除能力，藥物應答的可預見性，以及相關器官被羥基脲損壞的可逆轉性等問題［15］。

2.2 丁酸鹽及其衍生物

2.2.1 作用機制 其根本機制也是促進HbF的生成，代償β-珠蛋白肽鏈生成不足導致的一系列紅細胞損傷。

2.2.2 臨床研究 通過總結既往的研究，可以得出：（1）丁酸及其衍生物能夠選擇性刺激胚胎或胎兒珠蛋白基因，且該作用并不僅限于丁酸鹽衍生物，而是短鏈脂肪酸類化合物和其他丁酸鹽結構類似物的共同性質［16-17］。（2）對于C-珠蛋白基因，尚未發現能夠在啟動子內確定短鏈脂肪酸類化合物反應模體。（3）迄今使用的丁酸鹽類藥物的臨床使用也并未能取得穩定一致的效果。

2.2.3 用藥安全性 總的來說，除了長期輸液和服用不便等使用上的問題外，丁酸鹽類藥物的毒副作用很小。

2.3 α-肽鏈合成抑制劑（異煙肼）

2.3.1 作用機制 能明顯抑制網織紅細胞α-肽鏈合成，尤其是地中海貧血患者相對過剩的α-肽鏈合成。

2.3.2 臨床研究 既往對異煙肼的研究不多，總結現有的研究得出，它對輕、中度β-地貧療效較好，而對重型β-地貧療效差，可能與重型β-地貧患者貧血過重，肽鏈失衡更為嚴重有關。仍需要進一步的臨床研究。

2.4 五氮胞苷和地西他濱

5-氮胞苷（5-azacytidin）和地西他濱（Decitabin）屬于DNA甲基酶抑制劑，5-氮胞苷因其有較強的骨髓毒作用，臨床基本已被淘汰；地西他濱是目前已知的最強的DNA甲基化特異性抑制劑，能夠通過阻斷DNA甲基化從而激活基因轉錄，但仍需進一步研究最佳用藥劑量、給藥途徑及遠期不良反應。

3 中藥治療地中海貧血

3.1 單味中藥提取物治療

近二十年，關于單味中藥治療地中海貧血僅限于個案報道，而且缺乏系統和大規模的臨床試驗研究。下面關于單味中藥治療地中海貧血的現狀總結如下：

1996年報道黃有文等用從紅參中提取的顆粒純品——抗氧化Ⅱ號（AA2）治療血紅蛋白H病（HbH病）14例，結果發現：有10例患者臨床貧血癥狀有改善，Hb及RBC增加。對該藥的實驗研究發現它能夠抑制自由基損傷導致的紅細胞溶血，還能保護生物膜上膜脂和膜上的蛋白質不受損傷，延長紅細胞的衰老時間，因此對地中海貧血有一定的臨床治療作用。1999年張錦［18］用中藥當歸、川芎的有效成分阿魏酸鈉治療α-地中海貧血12例，結果發現：患者臨床貧血癥狀有改善，血液中脂質過氧化產物MDA明顯減少。2010年劉四喜［19］曾應用口服川芎嗪片劑治療HbH病患兒25例，結果顯示：治療1個月時患者主要療效指標Hb上升，總有效率達100%，對川芎嗪的試驗研究表明：川芎嗪治療能夠提高HbH病患者總抗氧化能力，清除病人體內過多的氧自由基，防止脂質過氧化，保護紅細胞不受損害。

3.2 中藥復方治療

近三十年來比較系統闡述中藥治療地中海貧血的是吳志奎課題組用中藥復方“益髓生血顆粒”的研究，在廣西高發區，益髓生血顆粒治療地貧，通過多批次臨床試驗，療效肯定，同時依托多項國家自然科學基金，探討了益髓生血顆粒治療地中海貧血的生物學基礎。下面將近三十年來中藥復方治療地中海貧血的現狀總結如下。

1993年韋艷紅使用中藥復方成功治療2例HbH病患者。一位患者癥狀明顯改善，另一位患者的各種癥狀減輕。1996年賴祥林用黃根加味治療36例地中海貧血3個月，堅持治療的33例患者血色素均保持在70 g／L以上，有效率達到91.6%。吳月娥以當歸補血湯加味治療α-地貧1例，3周后Hb指標明顯提高。王小平［20］等以補腎生血湯治療兒童HbH病38例1個療程后，患者臨床癥狀緩解與血液學改善有很好的一致性，無效造血減輕。王小超［21］采用生血湯治療HbH病40例，發現：所有病例有不同程度的食欲增加、精神振奮、乏力緩解，肝脾明顯縮小。

3.2.1 益髓生血顆粒的臨床研究 自1989年到2005年吳志奎等［22］多次深入廣西壯族自治區地中海貧血高發區，通過采用自身對照法用益髓生血顆粒治療β-地中海貧血156例，療程均為3個月，結果患者臨床癥狀的明顯改善與血液指標的提高相一致。吳志奎等［23］采用益髓生血顆粒對60例β-地中海貧血患者進行隨機、單盲、安慰劑平行對照的臨床研究，益髓生血顆粒治療組有效率93.33%，其臨床癥狀明顯改善，Hb等療效性血液指標的提高與安慰劑對照組比較差異有顯著統計學意義。王文娟等［24］對益髓生血顆粒用藥后療效維持時間進行臨床觀察，得出停藥后仍能維持療效約4個月的結論。

3.2.2 益髓生血顆粒治療地中海貧血的作用機制（1）益髓生血顆粒治療β-地貧不改變患者的基因突變型，明顯提高患者的整體效應，提高血紅蛋白（Hb）［25］；（2）激活γ基因，誘導γ珠蛋白的合成，可提高地貧患者外周血γ-珠蛋白轉錄與表達［25］；（3）下調鐵蛋白基因表達，促進體內鐵吸收和代謝，有效降低體內鐵負荷，減少體內鐵蓄［26］；（4）益髓生血顆粒能顯著提高紅系特異反式作用因子GATA-1、GATA-2、NF-E2的基因表達［27］；（5）益髓生血顆粒促進β-地中海貧血患者外周血和骨髓有核細胞AHSP及其轉錄因子m RNA表達，結合相對過剩的α珠蛋白鏈［28］；（6）可明顯減少地中海貧血患者紅細胞包涵體［29］；（7）能夠改善骨髓造血微環境，調節造血相關細胞因子表達，維持骨髓早期造血細胞的正常結構和生理形態，促進有效紅細胞生成和生理功能的恢復［30］。復旦大學沈自尹教授對吳志奎課題組的工作做出了如下評價：“中藥治療β-地中海貧血的成果，其重要意義在于這是首次在國際上用藥物對單基因遺傳病實現不改變基因結構，而是修飾、調節基因表達與基因產物功能獲得無副作用和后遺癥的顯著療效。［31］”

4 中西醫結合聯合用藥

EPO＋益髓生血顆粒：朱凌等［32］觀察益髓生血顆粒加紅細胞生成素（EPO）治療β-地中海貧血40例，在服藥后第1、2、3個月通過自身前后對照分別對血紅蛋白（Hb）、紅細胞（RBC）、網織紅細胞（Ret）、胎兒血紅蛋白（HbF）指標進行檢測，發現治療后Hb、RBC、Ret、HbF明顯升高，在益髓生血顆粒的基礎上加EPO治療β-地中海貧血療效更加明顯。

羥基脲＋滋補腎方：曹偉釗等［33］采用回顧性分析的方法對90例β-地中海貧血患者依據治療方法不同分為中西醫結合治療觀察組和單純西醫治療對照組進行試驗，得出中西醫結合組優于單純西藥組。近年本課題組在303醫院采用羥基脲＋益髓生血顆粒聯合用藥治療β-地中海貧血，顯示中西藥聯合應用治療地中海貧血有很好前景。

5 展望

中藥治療地中海貧血是中醫藥治療疑難病的優勢項目，吳志奎課題組與南寧解放軍303醫院合作，用中藥益髓生血顆粒治療進行了30多年的探索，累計治療β-地中海貧血397例，α-地中海貧血219例，取得了可重復的肯定療效。發揮傳統中藥優勢治療地中海貧血仍值得深入研究。但是現在中醫中藥治療地中海貧血還不是很系統，中醫中藥治療地中海貧血的生物學機制仍有待進一步研究。

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Research progress in clinical treatment of thalassem ia

CHU Na-li，ZHANG Xin-hua，CHENG Yan-ling，et al.Guang＇anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China Corresponding author：WU Zhi-kui，E-mail：gamwuzhikui＠sina.com

Thalassemia is a type of single-gene genetic diseases with high morbidity worldwide.There is no effective treatmentat present.The patientswho suffer from thalassemiamainly improve the clinical symptoms by transfusion combined with using drugs Drug therapymaintains does not produce lasting effectiveness，and it has serious side effects，which have limited its application in clinical practice.Its radical treatment is the bonemarrow and stem cell transplantation and gene therapy.The former cannotbe popularized in clinical practice due to the limitofmatches and pith source，and the application of the latter still takes time because the problem of low homologous recombination rate hasn＇tbeen solved yet.Therapy by using traditional Chinese medicine has become a promising trend，but it is limited to individual cases and lacks systematic study.This paper collected part of the data on clinical treatment of the thalassemia，and through objective summary of the advantages and disadvantages of various treatments，it aims to provide some reference for clinical treatment of thalassemia.

Thalassemia； Clinicalmedication； Reference； Therapy

R556

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.023

2013-06-20）

（本文編輯：蒲曉田）

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（2010CB530406）；國家自然科學基金（81173167）；國家科技重大專項“重大新藥創制”專項（2009ZX 09301-005-2-7）

100053北京，中國中醫科學院廣安門醫院分子生物學實驗室［褚娜利（碩士研究生）、程艷玲、吳志奎］；中國人民解放軍第三0三醫院血液科（張新華）

褚娜利（1987－），女，2012級在讀碩士研究生。研究方向：中西醫結合基礎。E-mail：yanshichunali＠163.com

吳志奎（1939－），本科，博士生導師。研究方向：中西醫結合基礎。E-mail：gamwuzhikui＠sina.com