丹參水溶性成分在慢性腎臟病中的研究進展

付旭 李均

·綜述·

丹參水溶性成分在慢性腎臟病中的研究進展

付旭 李均

近年來，丹參總酚酸、丹參素、丹酚酸A、B等丹參水溶性成分因其肯定的抗氧化、抗血小板聚集等作用不僅廣泛應用于肝病、心腦血管疾病和抗腫瘤等方面，而且其在慢性腎臟病防治中也取得了較大進步。本文就其在慢性腎臟病中的研究進展作一綜述。

丹參水溶性成分； 丹酚酸A、B； 慢性腎臟病

最新流行病學調查資料表明［1］，慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）已成為現代社會又一個威脅人類健康的重大疾病之一，其往往繼發于糖尿病、高血壓、感染、藥物中毒等多種疾病。丹參及含丹參的中藥水煎劑在防治慢性腎臟病中已被廣泛應用，丹參提取的化學成分包括脂溶性丹參酮類和水溶性丹參酚酸類，現代藥理研究提示：丹參水煎劑中丹參酮類成分極難以溶出，故其水溶性成分是其發揮作用的物質基礎［2］。本文就丹參水溶性成份在慢性腎臟病中的研究情況進行綜述，為其防治慢性腎臟疾病的臨床應用提供參考。

1 丹參總酚酸

丹參總酚酸（total salvianolic acid）是由丹參Salvia miltiorrhiza Bge中提取的含有各種丹酚酸的混合物，又稱為總丹酚酸。

體內研究表明：（1）丹參總酚酸鹽可改善腺嘌呤所致大鼠慢性腎衰（CRF）的腎功能，顯著降低腎衰大鼠血清尿素氮和肌酐水平，減輕腎小管及腎小球損傷程度，并延緩腎小球基底膜增厚。其作用機制為：抑制CRF大鼠腎皮質胞內Ca2＋含量的增加，并減少其內皮素（ET）的合成與釋放，這兩種因素都使得腎血管舒張，血流量增多，腎功能得以改善［3］。（2）丹參總酚酸可延緩單側輸尿管梗阻（UUO）大鼠腎間質纖維化，減輕膠原在腎間質的沉積，改善腎臟病理改變。其主要作用機制為：顯著抑制轉化生長因子-β1（TGF-β1）的產生［4］；干擾UUO大鼠腎組織Janus激酶／信號轉導及轉錄激活子通路（JAS／STATs通路）中JAK、STAT1、STAT3蛋白的表達，從而抑制JAS／STAT炎癥信號通路和炎癥介質的生成，延緩腎纖維化的進展［5］。（3）貝那普利聯合丹參總酚酸鹽對大鼠糖尿病腎病的腎臟保護研究中發現：丹參總酚酸可顯著降低大鼠升高的尿蛋白、血肌酐含量，降低乳酸脫氫酶（LDH）活性，升高降低的肌酐清除率和超氧化物歧化酶（SOD）活性。這主要與其有較強的清除氧自由基，抑制脂質過氧化反應，同時還能降低血液黏度，抑制血小板聚集，改善血液流變血性的作用有關［6］。

臨床研究表明：常規治療組與常規＋丹參多酚酸鹽治療組均可改善早期慢性腎衰竭（CRF）患者的腎功能，但后者改善更為顯著，與常規組治療后比較，血漿內皮素1（ET-1）水平降低（P＜0.05），而血漿降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）水平增高（P＜0.01）。表明丹參總酚酸能降低CRF患者血漿ET-1水平，增加血漿CGRP水平，減少尿蛋白，改善腎功能［7］。

2 丹參素

丹參素（danshensu，DSS）化學名為β-（3，4-二羥基苯基）乳酸，是從唇形科植物丹參和甘西鼠尾草的根及根莖中分離出的一種生物活性物質，是最早發現的丹參水溶性成分，是各種丹酚酸的基本化學結構。

丹參素在對心腦血管的保護、抗肝纖維化、抗腫瘤等作用中已得到廣泛證實，查閱文獻發現丹參素可通過抵制細胞內源性膽固醇（Ch）合成，抗低密度脂蛋白（LDL）氧化，調節脂代謝紊亂，從而起到防治糖尿病腎病的作用［8］，未發現其在慢性腎臟病中的其它研究。

3 丹酚酸A

丹酚酸A（salvianolic acid A，Sal A）是唇形科植物丹參的干燥根及根莖中所含的一種水溶性酚酸類化物，最早由黎蓮娘教授從丹參中分離得到，是一分子丹參素與兩分子咖啡酸縮合而成。體內實驗研究表明：（1）丹酚酸A可改善鏈脲佐菌素（Streptozocin，STZ）誘導的1型糖尿病大鼠腎小球血管袢節段性硬化、彌漫性硬化和球囊滲出，遠曲腎小管空泡變性等腎臟病理改變。其作用機制主要與丹酚酸A可降低血粘度、提高腎皮質血流灌注量有關［9］；（2）丹酚酸A對高脂飲食致2型糖尿病大鼠腎臟也有顯著的改善作用。經丹酚酸A給藥的治療組大鼠血肌酐水平、尿NAG／Cr比值、尿白蛋白和微量白蛋白含量顯著降低，腎小球硬化、系膜增生等明顯減輕［10］。尚未發現丹酚酸A在防治慢性腎臟中的體外、臨床等方面的研究。

4 丹酚酸B

丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）為三分子丹參素與一分子咖啡酸縮合而成，在丹參水溶性成分中含量最高，占50%以上，常以鎂鹽的形式存在。丹酚酸B是丹參水溶性物質中活性最強的成分，也是目前研究較多的丹酚酸之一。體內研究表明：（1）丹酚酸B（SA-B）能夠顯著改善UUO大鼠腎間質纖維化的進展。其作用機制為：顯著降低UUO大鼠腎組織促纖維化因子α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、Vimentin和TGF-β1蛋白表達［11］，增加腎組織中角蛋白19 mRNA表達［12］，阻抑腎小管上皮細胞轉分化（EMT）；抑制腎組織基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質金屬蛋白抑制劑-2（TIMP-2）蛋白表達［13］，從而改善UUO大鼠的腎間質纖維化和腎功能。（2）SA-B能明顯改善HgCI2中毒腎間質纖維化模型大鼠的膠原沉積與炎癥反應，降低異常升高的血清肌酐與尿素氮水平，降低腎組織羥脯氨酸（Hyp）含量。其機制主要與SA-B增強機體抗氧化損傷能力與減輕脂質過氧化損傷，升高腎組織還原型谷胱甘肽（GSH）含量，降低丙二醛（MDA）水平有關［14］。（3）SA-B對馬兜鈴酸腎病（AAN）動物模型也有較強的抗纖維化作用。經SA-B（10 mg／Kg）治療后的AAN動物模型，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosam-inidase，NAG）和β2-微球蛋白（β2-MG）水平降低，Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白、α-SMA在腎組織的表達減少。其作用機制為：增加MMP-9的活性和降低基質金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）、組織纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）mRNA的活性來拮抗ITGβ-1 mRNA的致纖維化作用［15-16］。

體外研究表明：（1）SA-B可減輕馬兜鈴酸（AA）誘導的腎小管上皮細胞（HK-2）的細胞凋亡、轉分化及炎細胞浸潤等病變，其作用機制為：降低促纖維化細胞因子TGF-β1、TIMP-1、PAI-1、ET-1的過度表達，部分抑制了磷酸化p38MAPK（pp38MAPK）蛋白的過表達有關，并顯示出一定劑量依賴性［17-18］；（2）SA-B可有效抑制TGF-β1誘導的HK-2轉分化及腎間質成纖維細胞FN的增加，其作用機制為：下調HK-2細胞黏著斑激酶（FAK）及整合素β1（β1-integrin）蛋白的表達，拮抗TGF-β1／整合素信號通路，阻抑EMT［19］；降低Notch1、Jagged1蛋白的表達，下調Jaggedl／Notchl信號通路，抑制TGF-β1誘導的成纖維細胞FN增加［20-21］；（3）SA-B不僅能有效阻止甚至具有逆轉腎小管上皮-間質轉化（EMT）的作用［22］，采用微小RNA（miRNA）芯片技術觀察顯示：在SA-B逆轉轉化生長因子（TGF）-β1誘導的腎小管ETM過程中，伴隨著miRNA的上調和下調，這些miRNA的靶基因主要與溶質轉運蛋白家族、TβRⅠ和鋅指蛋白密切相關［23-24］；（4）SA-B可顯著抑制高糖刺激的人腎小球系膜細胞增殖，改善細胞內氧化還原狀態，降低基質蛋白生成和沉積，對糖尿病腎病的防治具有一定的積極作用［25］。

5 其他丹參水溶性成分

丹參水溶性成分還包括丹酚酸C、D、E、F、G、H、I、四甲基丹酚酸F、異丹酚酸C、迷迭香酸、紫草酸等。丹酚酸C是具有2-芳基苯并呋喃結構的新木脂素，為二分子丹參素縮合而成；丹參水溶性成分中的迷迭香酸，也是由一分子丹參素和一分子咖啡酸縮合而成，其他丹參水溶性成分也有類似以上結構［26］，查閱文獻未發現其在慢性腎臟病中的研究。

6 小結及展望

綜上所述，丹參水溶性成分丹參總酚酸、丹參素、丹酚酸A、B等在慢性腎衰、腎間質纖維化、糖尿病腎病、馬兜鈴酸腎病等慢性腎臟病的防治中具有一定積極作用。目前研究主要存在的問題：第一，主要集中在整體（體內動物實驗）、細胞（體外細胞培養）等層面的實驗研究，有待將其進一步推向臨床研究和應用；第二，丹參水溶性成分在慢性腎臟病防治中的研究較單一，主要集中在對丹參總酚酸、丹酚酸A、B的研究，且某些作用和作用機理尚不完全明確，其研究有待進一步推廣和深入；第三，目前局限于丹參水溶性成分的單一成分各自研究，難以客觀反映中藥多途徑、多靶點、多成分的綜合效應，積極開展丹參水溶性成分間的組分配伍在慢性腎臟病防治中的研究，對于創制分子中藥、促進中藥現代化及開發治療慢性腎臟病的新途徑方面都具有重要意義。因此，隨著對丹參各水溶性成分深入、系統、科學地研究，其在防治慢性腎臟病中的臨床應用也將會得到更廣泛的發揮。

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Research progress of water-soluble com ponent of Salvia m iltiorrhiza in chronic kidney disease

FU Xu，LI Jun.Department of Traditional Chinese Medicine，Fifth Affiliated Hospital of ZunyiMedical College，Zhuhai519000，China

LI Jun，lijun69-1214＠163.com

In recent years，water-soluble components of Salviamiltiorrhiza such as total salvianolic acid，danshensu and salvianolic acid A and B，with their confirmed effectiveness in respects such as resisting oxidation and platelet aggregation，are not only widely used in liver diseases，cardiovascular diseases，cancers，etc，.，and also havemade great progresses in prevention and treatment of chronic kidney disease（CKD）.This paper summarizes such progresses in the application of water-soluble component of Salvia miltiorrhiza in chronic kidney disease.

Water-soluble components of Salviamiltiorrhiza； Salvianolic acid A and B； Chronic kidney disease

R285.6

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.020

2013-06-20）

（本文編輯：董歷華）

國家自然科學基金（81260603）

519000珠海，遵義醫學院珠海校區研究生院［付旭（碩士研究生）］；遵義醫學院第五附屬（珠海）醫院中醫科（李均）

付旭（1986－），2011年級在讀碩士研究生。研究方向：丹參水溶性成分防治慢性腎臟病。E-mail：fuzhenhao2011＠163.com

李均（1969－），博士，主任醫師，碩士生導師。研究方向：中醫藥防治慢性腎臟病的臨床研究。E-mail：lijun69-1214＠163.com