中醫藥治療宮頸癌研究進展

劉偉 梁曉春

宮頸癌是常見的婦女生殖道惡性腫瘤之一，在全球女性發病中僅次于乳腺癌，居第二位。近年來年輕婦女宮頸癌發病率有升高趨勢，引起業界的廣泛重視［1-2］。西醫主要憑借手術及術后放化療來治療宮頸癌，但隨之而來的是一系列的術后并發癥以及放化療所帶來的不良反應。中醫學對于宮頸癌的發生發展有著較為獨特的認識，中藥對促進宮頸癌細胞凋亡，減少宮頸癌化療和放療的副作用有較好的療效，現就近10年來中醫中藥對宮頸癌的治療研究現狀作一綜述。

1 宮頸癌的現代醫學研究概況

1.1 發病機制

西醫研究表明，宮頸癌的發病機制主要與病毒感染［3］、癌基因與抑癌基因、細胞周期調節、端粒與端粒酶等有關。其中，人乳頭狀瘤病毒(HPV)的單一或多重持續感染現已被公認為是宮頸癌發生發展的關鍵因素［4-6］。95%以上的宮頸癌是由高危型HPV引起的，其中HPV16與宮頸鱗狀細胞癌的發生密切相關，HPV18則與宮頸腺癌相關［7］。目前已知與宮頸癌密切相關的癌基因包括 c-erbB-2、cmyc、c-fos、Bcl等，抑癌基因包括 p53、Rb 等［8］。Lu等［9］檢測4例宮頸腺癌組織中細胞周期調節蛋白cycIinE、pl6、p2lWAF/CIP1、p27、p53 等的表達，發現在正常宮頸腺上皮細胞中，細胞周期調節蛋白常呈陰性，而在宮頸癌中其表達率可達47.5% ～85%。大量研究也表明［10-11］，幾乎所有人類惡性腫瘤的端粒酶活性均有所增高，而正常組織則無表達或僅有低表達。而端粒酶的陽性表達也與HPV感染呈正相關，并且隨著宮頸病變的級別增加而增加［12］。宮頸癌的發病往往經歷宮頸上皮內瘤變、早期浸潤癌、浸潤癌等一系列漸進的過程。

1.2 西醫診斷及治療

目前西醫診斷宮頸癌主要通過宮頸脫落細胞學檢查［13］、陰道鏡檢查［14］、宮頸活檢、宮頸管刮取術、宮頸錐切術等等。手術及術后放化療是現今西醫治療宮頸癌的主要方法，傳統的手術方式有根治性子宮切除和盆腹腔淋巴結清掃術，而隨著宮頸癌的逐年年輕化，腹腔鏡下盆腔清掃加經陰道根治性宮頸切除尤其適宜有生育要求的Ia2～Ib1期且局部腫瘤直徑小于2 cm的早期宮頸癌患者。但其中也存在著一些亟待解決的問題。諸如根治性子宮切除術可能會影響盆腔自主神經的功能甚至影響生殖及性功能，而盆腔淋巴結清掃術則可能引起淋巴囊腫及下肢淋巴水腫，加之器官的喪失以及瘢痕的形成也會對患者的身心造成負面影響［15］。術后放化療所致的慢性疲勞［16］、腹瀉、陰道干燥等等一系列不良反應也在影響著患者的生活質量。

2 中醫對宮頸癌病因病機的認識

中醫學認為，宮頸癌主要歸屬于“癥瘕”、“陰瘡”、“崩漏”、“帶下病”等范疇。《千金要方》曰:“婦人崩中漏下，赤白青黑，腐臭不可近，令人面黑無顏色，皮骨相連，月經失度，往來無常……陰中腫如有瘡之狀。”其描述與宮頸癌晚期的臨床表現相近。《內經》云:“沖任失調，督脈失司，帶脈不固，因而帶下……”;《醫宗必讀》曰:“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”;《婦人大全良方》提出:“產后血氣傷于臟腑，臟腑虛弱，為風冷所乘，搏于臟腑，與血氣相結，故成積聚癥塊也”;《女科準繩》云:“婦人癥瘕，并屬血病……宿血停凝，結為痞塊”等，均在一定程度上闡述了宮頸癌的成因。

近代中醫學者認為，宮頸癌發病原因主要在于房勞多產、飲食不節，情志不舒等所致的濕熱、痰濁、瘀毒等邪氣外襲胞宮，郁而不解，損傷沖任帶脈，根本原因則是正虛邪實。癌為實邪，然邪氣外襲，必有體虛。加之房勞久病、情志抑郁等導致氣虛血瘀，濕毒濁邪外侵于體，客于胞門，纏綿不愈，以致漸生實證。機體由于癌腫侵襲而體虛更甚，從而出現乏力神疲，肢軟體瘦，帶下赤白青黑等一系列臨床癥狀，加之手術損傷以及術后放療、化療等，機體正氣進一步受損。臨床常將宮頸癌分為濕熱瘀毒、痰凝血瘀、肝經濕熱、肝郁化火、肝腎陰虛、脾腎陽虛等證型［17-18］。治療上多采用扶正與驅邪相結合的方法，從匡扶正氣著眼，調整機體陰陽平衡，與此同時采用多種手段祛除病邪，抑制癌細胞。

就中醫來講，宮頸癌的成因是復雜多樣的，既可同時兼夾多種致病因素又可以某一種或兩種致病因素為主，如宮頸癌早期多以濕熱瘀毒、痰凝血瘀、肝經濕熱、肝郁化火等證型為主，治療多偏重驅利邪氣，兼顧扶正。而宮頸癌晚期則多以肝腎陰虛、脾腎陽虛等證為主，多屬虛證或虛實夾雜之證，治療則以應扶正為第一要務。同時還要密切關注證候之間的發展演變情況，靈活組方而不拘泥。因而臨床上尤其強調因人而異的辨證論治，分清證候的不同類型，才能正確的遣方用藥。

3 中藥治療宮頸癌實驗研究

3.1 單味藥藥理研究

依據患者的臨床癥狀，常用清熱祛濕、活血化瘀、軟堅散結等法驅利邪氣，常用半枝蓮、白花蛇舌草、穿山甲、土茯苓、敗醬草、石見穿、血竭等［19］。采用益氣溫陽、滋陰養血、健脾補腎等方法以扶助正氣，常用黃芪、熟地黃、枸杞、當歸、續斷、補骨脂、山茱萸等。高超等［20］研究發現，白花蛇舌草可通過誘導腫瘤細胞凋亡起到抗腫瘤作用，并且腫瘤細胞端粒酶活性呈下降趨勢，誘導凋亡率達16.4%。陳小軍等［21］研究表明，由中藥溫莪術揮發油中分離出的單體欖香烯乳能抑制人宮頸癌Hela細胞的生長，下調轉錄因子ELK1的磷酸化水平，抑制c-fos的表達，從而發揮抗癌作用。王恩軍等［22］發現，山茱萸的重要生物學活性成分山茱萸多糖能通過上調Bax蛋白的表達來誘導Hela細胞凋亡從而抑制宮頸癌細胞的異常增殖。有學者報道，通過體外實驗觀察枸杞多糖、當歸多糖、靈芝多糖和人參多糖對接種U14宮頸癌瘤細胞的昆明小鼠腫瘤生長、瘤組織內部和脾臟免疫的影響，結果發現4種多糖可通過對腫瘤的直接抑制作用和作為免疫增強劑發揮抗腫瘤作用［23］。李丹等［24］觀察不同濃度的苦參堿對于宮頸癌Hela細胞的作用，結果顯示其能在體外抑制Hela細胞增殖，促進凋亡，且作用呈時間和劑量依賴性。高艷娥等［25］將不同濃度的中藥莪術提取物莪術醇作用于人宮頸癌CASKI細胞，分別用MTT法和流式細胞儀檢測細胞增殖抑制率、分析細胞周期分布和細胞凋亡率，結果表明其能明顯抑制CASKI細胞的體外增殖，阻滯CASKI細胞周期于G2/M期并誘導細胞凋亡，其抗增殖效應呈現劑量-時間依賴方式。狄曉鴻等［26］研究黃連素對人宮頸癌Hela細胞株的作用，發現黃連素能在體外以時間和劑量依賴的方式對宮頸癌Hela細胞產生細胞毒作用并誘導其凋亡，免疫組化表明其誘導凋亡作用可能與Bcl-2蛋白表達下調有關。王靈麗［27］采用大孔吸附樹脂提取敗醬草中白花敗醬總皂苷，并作用于小鼠U14宮頸癌實體瘤和腹水瘤模型，陽性對照組腹腔注射環磷酰胺(CTX)注射液。結果表明，與空白對照組相比，白花敗醬總皂苷可降低實體瘤瘤重，延長腹水瘤小鼠生存時間，符合體內篩選抗癌活性物質的標準。而與陽性對照組相比，差異無統計學意義，表明其對于U14宮頸癌小鼠抗癌作用與CTX相當。

3.2 復方藥研究

王玉榮等［28］研究發現，加味四君子湯(黨參、白術、茯苓、甘草、虎杖根、藤梨根、水楊梅根等)可抑制U14宮頸癌小鼠實體型宮頸癌生長，并可顯著延長腹水型小鼠生存期。陳海麗等［29］以宮頸癌細胞為對象，通過MTT法檢測細胞增殖率并觀察細胞Bcl-2蛋白表達等的研究發現，中藥復方兒黃散(兒茶、黃連等)能抑制Hela細胞增殖，并下調Bcl-2蛋白的表達，具有潛在的抗腫瘤活性。有學者通過體外實驗研究發現，中藥消毒栓(由莪術、黃柏、紫草等藥物組成)血清藥能促進人宮頸鱗癌SiHa細胞凋亡，作用可能是通過阻斷細胞從G0～G1期向S期分化實現［30］。

4 中藥治療宮頸癌臨床研究

孫紅等［31］研究45例宮頸癌術后化療的患者，隨機分為對照組22例，治療組23例，對照組單純化療，治療組在其基礎上另服加減八珍湯(黨參15 g、黃芪 15 g、白術 12 g、茯苓 10 g、熟地黃 12 g、川芎12 g、當歸15 g、枸杞子12 g、甘草6 g)，連續服用3個月后抽取空腹靜脈血測定血清TNF和免疫球蛋白水平。結果表明，八珍湯加減聯合化療治療術后宮頸癌患者，可提高、調節術后宮頸癌患者血清免疫球蛋白水平，有效殺傷腫瘤細胞，從而改善患者的細胞和體液免疫狀態。徐如意等［32］研究81例宮頸上皮內瘤變Ⅰ并HPV陽性伴宮頸炎的患者，隨機分為空白對照組、魚腥草組、干擾素組，魚腥草組給予魚腥草粉涂抹宮頸，并配合中藥湯劑(魚腥草、黃芪、黨參、白術、薏苡仁、甘草)口服，發現魚腥草組HPV轉陰率與CIN有效率、干擾素組無明顯差異，對宮頸糜爛的有效率則高于另外2組。李光榮等［33］在《外科正宗》“三品一條槍”和“子宮丸”的基礎上，創制中藥復方栓劑—宮頸康安栓，治療宮頸上皮內瘤變65例，其中CINⅠ29例，CINⅡ20例，CINⅢ13例，原位癌3例。治療1-2個療程后，Ⅱ級19例及原位癌3例均治愈，Ⅱ、Ⅲ級治療后轉變為Ⅰ級兩例，分別有1例Ⅰ級和Ⅲ級無效。也有文獻報道中藥組方外治法也可明顯改善宮頸癌的癌前病變及預后［34］。張培影等［35］運用中藥熏洗一號(主要藥物為木賊草、制附子、薏苡仁、白花蛇舌草、虎杖和金錢草等)配合放療治療80例Ⅰa～Ⅰb期子宮頸癌合并HR-HPV感染的患者，研究發現在早期子宮頸癌放療中配合使用中藥熏洗一號，HRHPV陽性率明顯降低，腫瘤5年無瘤生存率優于單純放療組，且盆腔淋巴結轉移率較低。丁小凡等［36］將235例宮頸癌合并放射性腸炎的患者分為兩組，對照組72例，中藥組163例，采用清熱補益中藥(黃芪、黨參、白術、黃連等10味藥)治療，發現其有抑制NO再生，促進損傷的腸粘膜修復再生的作用。喻志沖等［37］通過研究66例宮頸癌放療患者，用瓊脂擴散法測定治療組及對照組放療前、后患者外周血紅蛋白及IgG、IgA、IgM的含量，發現灸法可提高宮頸癌放療患者血紅蛋白及免疫球蛋白的含量，改善患者免疫功能，減輕放療的副作用。有學者通過臨床病例研究發現，中藥蛭癌寧(主要由水蛭、射干、牡蠣、山豆根、西洋參、黃芪、山藥、豬苓、薏苡仁、半夏等組成)既可增強宮頸癌放療患者的免疫功能，又能減輕放療引起的毒副作用，還可彌補西醫治療的不足［38］。董晶等［39］將 86例宮頸癌放療患者隨機分為觀察組40例和對照組46例，觀察組采用中藥組方(當歸9 g、生地12 g、槐花12 g、生牡蠣15 g、仙鶴草30 g、地榆12 g、薏苡仁15 g、敗醬草15 g、白頭翁15 g、木香9 g)保留灌腸配合放療，對照組單純放療，結果表明中藥保留灌腸能明顯降低宮頸癌放療患者放射性直腸炎的發生。李道成等［40］將125例宮頸癌根治術后的患者隨機分為兩組，干預組78例，術后口服平胃散(蒼術15 g、厚樸12 g、陳皮9 g、甘草6 g)水煎劑，對照組47例，術后不服用中藥，結果干預組術后腹脹的發生率明顯低于對照組，干預組術后第1次排氣和排便的時間均明顯短于對照組，表明平胃散能促進術后胃腸功能的恢復。

此外，中醫學的許多特色治療也對宮頸癌的治療起著積極的作用。有學者報道艾灸能顯著提高宮頸癌放療患者血清免疫調節因子白介素IL-2、IL-6、IL-8的含量，能提高紅細胞免疫粘附功能及T細胞亞群及其比值，具有抗腫瘤免疫作用［41-43］。

5 結語與展望

宮頸癌的多學科綜合治療是如今一個大的發展趨勢，中醫學對于宮頸癌的認識有助于全面綜合的了解宮頸癌患者術前術后的機能狀態，有利于抑制或延緩腫瘤進程，減少或避免一系列術后并發癥的發生，促進術后患者的康復。目前，中醫藥治療宮頸癌主要通過兩條途徑:一是針對病邪的直接作用，如調節腫瘤細胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促進分化等;西醫的多種放化療藥物也主要是通過影響腫瘤細胞周期和誘導凋亡來達到抑制腫瘤細胞增殖的目的，但與此同時對于機體的正常細胞也具有一定殺傷作用，從而引發一系列不良反應。因此，尋找療效確切的天然藥物具有重要的意義。二是通過提高機體免疫力從整體發揮其抵御病邪的間接作用。其中，尤其重視調理氣血，通過扶助正氣達到祛邪外出、治病求本的目的。同時，在宮頸癌發生發展的各個階段及時的施以有效干預，力求達到“未病先防、既病防變”。但目前多數的中藥實驗研究多顯示作用效果與時間、劑量相關，具體則仍有待繼續深入探索。此外，中藥相關基礎研究仍較薄弱，許多中藥的有效成分及發揮作用的機制不甚明了，復方的研究缺乏多中心、大樣本的循證醫學證據支撐，有待多層面、多學科的合作與交流。以期將中西醫的方法有機結合，揚長避短，提高宮頸癌的治療水平。

［1］顧曉梅，張玉泉.宮頸癌的流行病學高危因素研究進展［J］.中國婦幼保健，2007，22(35):5073-5075.

［2］Beaudenon S，Huibregtse JM.HPV E6，E6AP and cervical cancer［J］.BMC Biochem，2008，21(9sl):S4.

［3］Oliveira A，Delqado C，Verdasca N，et al.Biomarkers of cervical carcinogenesis associated with genital human papillomavirus infection［J］.Acta Med Port，2013，26(2):139-144.

［4］Kovács K，Varnai AD，Bollmann M，et al.Prevalence and genotype distribution of multiple human papillomavirus infection in the uterine cervix:a 7.5-year longitudinal study in a routine cytology-based screening population in West Germany［J］.J Med Virol，2008，80(10):1814-1823.

［5］Munagala R，Donà MG，Rai SN，et al.Significance of multiple HPV infection in cervical cancer patients and its impact on treatment response［J］.Int J Oncol，2009，34(1):263-271.

［6］Arbyn M，Sasieni P，Meijer CJ，et al.Clinical applications of HPV testing:a summary of meta-analyses［J］.Vaccine，2006，24(3):78-89.

［7］Bulk S，Berkhof J，Bulkmana NW，et al.Preferential risk of HPV l6for squamous cell carcinoma and of HPV 18 for adenocarcinoma 0f the cervix compared to women with normal cytology in the Netherlans［J］.Br J Cancer，2006，94(1):171-175.

［8］Brychtat E，Sedlakova E，Kolar Z，et al.Proto-oncogene C-myc in uterine cervix carcinoma genesis［J］.Neoplasma，2004，51(2):84-90.

［9］Lu W，Pochampally R，Chen L，et al.Nucle exclusion of p53 in a subset of tumors requires mdm2 function［J］.Oncogene，2000(18):232.

［10］Sampedro CF，Cano SG，Sampedro SF，et al.Telomerase and telomere dynamics in ageing and cancer current status and future directions［J］.Clin Transl Oncol，2007，9(3):145-154.

［11］Renaud S，Loukinov D，Abdullaer Z，er al.Dual role of DNA methylation inside and outside of CTCF-binding regions in the transciptional regulation of the telomerase hTERT gene［J］.Nuc Acids Res，2007，35(4):1245-1256.

［12］羅瓊，熊樹華，徐國榮，等.端粒酶在宮頸癌及其癌前病變組織中的表達及意義［J］.實用癌癥雜志，2009，24(3):242-244.

［13］Kitchener HC，Castle PE，Cox JT.Achievements and limitations of cervical cytology screening［J］.Vaccine，2006，24(3):63-70.

［14］呂國聰.陰道鏡下病理活檢對宮頸病變和早期宮頸癌篩查診斷的重要價值［J］.中外醫學研究，2011，9(29):147.

［15］李晶晶，龍穎，姚德生.宮頸癌治療對全身各系統的影響［J］.醫學綜述，2012，18(15):2415-2417

［16］Vistad I，Fossa SD，Kristensen GB，et al.Chronic fatigue and its correlates in long-term survivors of cervical cancer treated with radiotherapy［J］.BJOG，2007，114(9):1150-1158.

［17］鄭怡真，吳冬梅，劉倩，等.宮頸上皮內瘤變及宮頸癌中醫證型演變規律研究［J］.中國醫藥，2011，12(6):1543-1545.

［18］劉倩，吳冬梅，鄭怡真，等.宮頸上皮內瘤變及宮頸癌中醫證候與MCM5及p16INK4a相關性研究［J］.福建中醫藥大學學報，2012，22(4):13-15.

［19］崔林.龐泮池教授治療宮頸癌的臨床經驗［J］.湖南中醫藥導報，2003，9(11):6.

［20］高超，劉穎，蔡曉敏，等.白花蛇舌草對U14宮頸癌抗腫瘤作用的實驗研究［J］.實用癌癥雜志，2007，11:557.

［21］陳小軍，顧立剛，李佩文，等.欖香烯乳對人宮頸癌Hela細胞轉錄因子ELK1及其靶基因的影響［J］.中國中醫藥信息雜志，2008，15(1):26-27.

［22］王恩軍，靳瑋，王哲，等.山茱萸多糖誘導宮頸癌細胞凋亡及Bax蛋白表達的變化［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18(10):260-262.

［23］羅惠娟，徐建平，黎清，等.4種中藥多糖及胸腺肽對U14宮頸癌荷瘤鼠脾臟和瘤內免疫影響的比較［J］.中國病理生理雜志，2012，28(10):1895-1900.

［24］李丹，張蔚，李福敏，等.苦參堿對宮頸癌Hela細胞的作用［J］.武漢大學學報(醫學版)，2008，29(1):28-30.

［25］高艷娥，郭金珠，惠慧，等.莪術醇對人宮頸癌CASKI細胞增殖抑制及促凋亡作用的研究［J］.現代腫瘤醫學，2009，17(10):1836-1839.

［26］狄曉鴻，高英敏，郭紅云.黃連素對人宮頸癌Hela細胞株的體外作用研究［J］.中國中醫藥信息雜志，2008，15(1):30-32.

［27］王靈麗.白花敗醬總皂苷抗小鼠宮頸癌的活性探討［J］.國際中醫中藥雜志，2011，33(12):1083-1085.

［28］王玉榮，王澤時.加味四君子湯抗小鼠宮頸癌作用的研究［J］.陜西中醫學院學報，2003，4(4):11.

［29］陳海麗，韓鳳娟，宮艷秋，等.中藥復方兒黃散對宮頸癌Hela細胞增殖抑制及Bcl-2蛋白表達的影響［J］.現代腫瘤醫學，2010，18(11):2102-2104.

［30］樓嬌英，金哲.消毒栓血清藥對宮頸癌SiHa細胞凋亡及周期的影響［J］.北京中醫藥，2008，27(7):563-565.

［31］孫紅，劉偉偉，姜紅偉.八珍湯對宮頸癌術后化療患者血清腫瘤壞死因子及免疫球蛋白水平的影響［J］.國際中醫中藥雜志，2011，33(8):722-723.

［32］徐如意，李丹，李力等.魚腥草聯合中藥湯劑治療宮頸上皮內瘤變、HPV感染并宮頸炎的臨床觀察［J］.甘肅中醫，2010，23(6):38-40.

［33］趙瑞華.李光榮教授治療宮頸癌的經驗［C］∥全國第五次中醫婦科學術研討會論文匯編.2005:158-160.

［34］徐俠，張培影.中藥清熱方干預治療宮頸高危型HPV感染的對比研究［J］.中國中醫藥遠程教育，2008，6(10):1167-1169.

［35］張培影，劉凌，王旭波，等.熏洗一號配合放療治療Ⅰa～Ⅱb期子宮頸癌合并HR-HPV感染的臨床研究［J］.中國中西醫結合雜志，2011，31(8):1066-1069.

［36］丁小凡，李德杏，趙林.清熱補益中藥對放射誘導腸損傷的臨床防治和實驗研究［J］.中華放射醫學與防護雜志，2004，24(1):49-51.

［37］Yu Zhichong，Yuan Hongxiang.Effects of Moxibustion on Hemoglobin and Immunoglobulin in Cervical Cancer Patients Undergoing Radiotherapy［J］.Journal of Acupuncture and Tuina Science，2011，09(6):359-361.

［38］吳寧.蛭癌寧治療宮頸癌的療效觀察［J］，上海中醫藥雜志，2006，40(4):45-46.

［39］董晶，趙西俠，舒瑾.中藥保留灌腸預防宮頸癌放射性直腸炎的臨床觀察［J］，現代腫瘤醫學，2012，20(7):1421-1423.

［40］李道成，許麗綿，鄧高丕.平胃散促進宮頸癌根治術后胃腸功能恢復的臨床研究［J］，新中醫，2008，40(3):20-21.

［41］徐蘭鳳，喻志沖，詹臻，等.艾灸對宮頸癌放療患者免疫調節因子的影響［J］.中國針灸，2003，23(1):41-43.

［42］袁紅香，喻志沖，成慧珍，等.艾灸對宮頸癌放療患者血紅蛋白的影響［J］.上海針灸雜志，2003，22(7):33-34.

［43］于玲，徐蘭鳳.艾灸對宮頸癌放療患者免疫功能的影響［J］.針灸臨床雜志，2004，20(3):47-49.