藥代動力學模式下復方中藥時效關系的探討

王智先　張少強　杜武勛　許艷伶　張婓　林圓圓　叢紫東　羅慶盛

復方中藥是將不同地位、不同作用的藥物，在君臣佐使、升降浮沉、四氣五味、七情合和等方劑學理論的指導下，聯(lián)合配伍而成的藥物集合體。因其成分復雜、干擾因素多，血清有效成分以及作用機制尚不明確,一直制約著中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國際化的步伐。一個理想的中藥復方制劑，不僅要符合中醫(yī)藥的基本理論，擇時用藥的規(guī)范與否也是一個不可或缺的重要指標。中醫(yī)藥的特色和核心是辨證論治和整體觀念，“證”是中醫(yī)診斷疾病，遣方用藥和觀察療效的基礎，無論何種辨證方法，最終必須達到病證相合，藥證相符，方證相應。在辨證準確的前提下，論治時也必須找到合理的方藥和科學的給藥方案，才能將療效最大化，時效關系對指導臨床選擇用藥間隔時問具有重要意義。

1　中醫(yī)學對時效關系的歷史沿革

1.1古代中醫(yī)學對擇時用藥的認識

中醫(yī)藥向來重視方劑給藥的方式、時間、頻次和間隔。在古代浩瀚的中醫(yī)藥典籍中，可見到類似藥物時效關系的記載。如在《傷寒論》中仲景[1]提到桂枝湯服法云：“若一服汗出病差，停后服，不必盡劑；若不汗，更服，依前法；又不汗，后服小促其間，半日許令三服盡。若病重者，一日一夜服，周時觀之，服一劑盡，病猶在者，更作服，若不汗出，乃服至二三劑。”徐靈胎在《醫(yī)學源流論》中說：“病之愈不愈，不但方必中病，方雖中病，而服之不得法，則非特無功，而反有害。[2]”如銀翹散，本方具有辛涼解表、清熱解毒的功效，臨床上廣泛應用于外感風熱表證等溫病初期的疾病。《溫病條辨》明確記載其服法：病重者，約二時一服，日三服，夜一服；輕者，三時一服，日二服，夜一服；病不解者，作再服[3]。以此觀之，服法的恰當與否，對療效有直接的影響，說明古代醫(yī)家已經(jīng)注意到藥效與時間的關系。

1.2現(xiàn)行的給藥方案普遍存在主觀性和隨意性

從目前一種通行的方案來看，處方里的煎服方法大多注明是每日一劑，每天給藥2次，這種現(xiàn)行的給藥方案是否合理值得商榷，因為無論是服藥的時間、頻次還是給藥的間隔時間，一般來自于臨床醫(yī)生的摸索和經(jīng)驗積累，存在很強的主觀性及隨意性，并沒有可信的實驗數(shù)據(jù)作為其用藥的支撐，如楊佩穎等[4]用消巖湯水煎服，每次150 ml，每天2次，研究不同時段給藥聯(lián)合化療對氣虛毒瘀證非小細胞肺癌免疫功能影響，發(fā)現(xiàn)消巖湯不同時段給藥聯(lián)合紫杉醇+順鉑、長春瑞賓+順鉑化療方案治療氣虛毒瘀證非小細胞肺癌療效最佳，但并未闡述這種給藥方案的合理性。仔細分析現(xiàn)有的資料，并沒有任何證據(jù)表明每天2次對療效能夠產(chǎn)生最積極的影響，因此，僅從經(jīng)驗難以較全面地指導臨床合理用藥，也難以滿足中藥現(xiàn)代化、國際化的需要。如何規(guī)范用藥成了中醫(yī)藥客觀化及開展相關研究亟待解決的關鍵環(huán)節(jié)。近年來，不乏有人根據(jù)自身的臨床經(jīng)驗并結(jié)合現(xiàn)代實驗技術，通過監(jiān)測藥物在人體或動物模型體內(nèi)的起效時間、藥效維持時間及藥效消失時間方面的相關實驗，力圖找到中藥復方的時間和功效間的內(nèi)在關聯(lián)，希望能夠在方法學和血清藥理學上有所突破。例如有研究者在對大量的中藥藥代動力學參數(shù)進行分析后，提出一種通行的方案，即每天給藥2次，連續(xù)3天，末次給藥后1小時采血，稱之為“通法”[5]。這些摸索本身值得支持和鼓勵但由于缺少多中心、大樣本的嚴格隨機對照以及前瞻性的臨床研究，無論是在質(zhì)量控制還是采血時間上，缺乏循證醫(yī)學的支持，所以得出來的結(jié)論或者拿出的證據(jù)往往難以令主流醫(yī)學信服。因此，開展中藥復方中藥時效關系的研究有助于進一步揭示復方中藥的物質(zhì)基礎、方劑組方原理及配伍規(guī)律、指導臨床科學用藥、促進中藥的劑型改革，對中醫(yī)藥的現(xiàn)代化及規(guī)范化具有劃時代的意義。

2　基于藥物半衰期建立復方中藥時效關系

2.1開展復方中藥時效關系的必要性

復方中藥給藥方案目前尚未形成統(tǒng)一的認識，縱觀中醫(yī)歷代文獻，很多處方里都詳細記載了服藥的具體方法，但并沒有闡明其“為什么”，令人遺憾的是，在此之前并沒有太多的人對復方中藥時效關系進行系統(tǒng)的研究，這對研究、解釋中藥復方配伍的合理性以及分析其方、證、效之間的內(nèi)在關聯(lián)，并用現(xiàn)代藥理學的語言加以說明給藥方案的合理性和科學性，帶來了一定的困難。在這樣背景下，建立復方中藥時效關系的相關研究應運而生。復方中藥在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運和排泄，不同器官、組織間的濃度是不斷變化的，這些變化是一個隨時間而變化的動態(tài)過程，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消失過程，用時間與藥效的曲線來描述這種時間與藥效的關系，即為時效關系。70年代Smolen提出以藥理效應為指標測定藥物動力學參數(shù)的方法，建立起時—效曲線和量—效曲線。經(jīng)一定變換后得出“生物相藥物濃度—時間”曲線，據(jù)此分析藥物的動力學特征，求算動力學參數(shù)，然后據(jù)此推算出藥物的半衰期[6]。半衰期是評價藥物在體內(nèi)持續(xù)時間的幾個主要參數(shù)之一，也是判定一個復方中藥的給藥方案的關鍵指標，機體含藥血清的濃度可以如實地反映當時機體的血藥濃度，通過測定藥物的藥效半衰期，被量半衰期和不同時間內(nèi)的體存量，并由體內(nèi)殘存存量來求其表觀半衰期，這為復方中藥時效關系的建立奠定了理論基礎。

2.2藥代動力學指導下的復方中藥時效關系研究

在進行藥效物質(zhì)基礎的研究前，必須確立正確的采血時間來測量血藥濃度，時效關系的確立是采血時間的基石[7]。復方中藥血清中確切的藥效成分并未明確，業(yè)界引入了組分中藥這一概念。組分中藥是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導下，遣方用藥，然后，以藥效學為指標、以植化技術為手段，確定各味中藥的有效組分，并進一步的分離純化使之達到占總提取物的≥50%的水準的有效成分[8]。中國學者首先以中藥有效成分為指標成分對中藥進行了血藥濃度曲線的研究，描繪了不同劑型中藥制劑的血藥濃度曲線，計算了藥物的生物利用度，為臨床應用中藥制劑制定合理劑型和劑量奠定了科學基礎。陳長勛等[9]認為在采用血清藥理學方法進行試驗前，進行時效關系研究是必要的，以找出給藥后采血的最佳的時間，避免由于藥效物質(zhì)被代謝減少殆盡或尚未吸收造成的假陰性結(jié)果。馬駿等[10]在中藥復方藥物動力學研究中，采用以藥理效應為測試指標的藥理效應法和以毒理效應為測試指標的藥物累積法，通過測定中藥復方中某一已知成分在體液中的濃度來計算各種藥動學參數(shù)，以此來測定出復方中藥的半衰期和相關指標。王放等[11]倡導在臨床上要注意用藥后藥物對人體癥狀緩解時間的觀察，認真總結(jié)，摸索其規(guī)律。實驗室研究可以參考時間藥理學相關研究模式，由于藥效的變化取決于體內(nèi)血藥濃度的變化，因此可以通過測定藥效的經(jīng)時過程來反映體內(nèi)藥量的動態(tài)變化。根據(jù)藥后不同取血時間所得的藥物血清濃度，借助分子生物學、蛋白組學、藥代動力學、血清藥理學、細胞分子生物學等手段，監(jiān)測藥物(單味藥或復方)濃度在體內(nèi)不同時間段的變化，即藥效開始作用時間、開始減弱時間、維持時間、完全消失時間等，作為實驗和觀察指標來記錄，全方位監(jiān)測復方中藥在體內(nèi)的動態(tài)變化。馬越鳴[12]認為中藥復方藥代動力學的研究中，體內(nèi)有效成分的確定如果結(jié)合藥效學進行研究，應用中藥復方藥代動力學/藥效動力學聯(lián)合模型研究加以分析，將有助于闡明中藥復方在體內(nèi)的藥效物質(zhì)基礎，找出濃度—效應—時三維關系，進行復方整方藥動學研究，最終找到時效關系曲線，為臨床用藥提供參考。

3　復方中藥時效關系的思考

不同藥物血藥濃度達峰時間不同，起效時間亦不同，如何確定復方中藥科學合理給藥的最佳時機、時間間隔和頻次，為臨床治療提供優(yōu)化方案，是中藥現(xiàn)代化和規(guī)范化研究的最大頸瓶，也是當下業(yè)界研究和關注的焦點。復方中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎取決于其最終能夠吸收并進入體循環(huán)，具有一定的藥代動力學和適宜的組織分布濃度才能湊效，因此，維持穩(wěn)定有效的血藥濃度顯得至關重要，倘若盲目規(guī)定用藥時間間隔，會對體內(nèi)血藥動力產(chǎn)生很大的波動，如果給藥的間隔時間短于藥物的半衰期，則藥物易于蓄積中毒，小于則濃度難以達到坪值，使療效降低甚至無效。只有血藥濃度達到坪值時，才能發(fā)揮藥物的最佳療效。對于不同疾病的治療，應該有最佳給藥頻次、給藥間隔、給藥周期，這些都是中醫(yī)藥無法回避的問題。確立科學合理的時效關系，對控制不良反應、制定和調(diào)整最佳給藥方案以及理清復方中藥的作用機制意義深遠。由于目前中醫(yī)藥在時效關系的研究方面尚處于初級階段，現(xiàn)有的技術和方法尚不能完全滿足研究的需求，因此，可以借鑒和參考現(xiàn)代醫(yī)學相對成熟的理念和方法，探討復方中藥的時效關系，理清復方中藥在體內(nèi)的物質(zhì)基礎、血藥濃度、半衰期、清除率、生物利用度以及選擇用藥的間隔時間，頻次、體內(nèi)的藥物濃度維持時間，目的在于提高療效以及避免給藥時間過短、過頻而造成藥物積蓄中毒和及時觀察藥后病情的變化，從而指導合理用藥、提高臨床效果。復方中藥時效關系前還處于起步階段，并沒有形成一定的氣候和規(guī)模，但它的興起對中藥藥效物質(zhì)基礎的研究，對確定科學合理的給藥時間和療程，最終規(guī)范中醫(yī)用藥形成客觀標準意義深遠，期待今后能通過多學科的共同努力，為今后進一步的研究提供堅實基礎。

[1]東漢·張仲景著//錢超塵,郝萬山,校.傷寒論[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005:51.

[2]劉洋.徐靈胎醫(yī)學全書[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,1999：100.

[3]清·吳瑭//張志斌,校.溫病條辨[M].福建:福建科技出版社,2010:151.

[4]楊佩穎,賈英杰,陳軍,等.消巖湯不同時段給藥聯(lián)合化療對氣虛毒瘀證非小細胞肺癌免疫功能影響的臨床研究[J].新中醫(yī),2011,43(4):64-65.

[5]詹紅生．含藥血清實驗方法及其在中藥新藥研制中的應用展望[J]．浙江中醫(yī)學院學報，2000，24(2)：79.。

[6]Smolen VF, Barile RG, Theophanous TG. Relationship between dose, effect, time and biophasic drug levels[J]. J Pharm Sci, 1972:61(3):467-470.

[7]詹紅生.含藥血清實驗方法及其在中藥新藥研制中的應用展望[J].浙江中醫(yī)學院學報,2000,24(2):79-82.

[8]段金廒,范欣生,宿樹蘭,等.中藥及方劑量效關系的研究進展與思考[J].南京中醫(yī)藥大學學,2009,25(4):241-245.

[9]陳長勛,金若敏,賀勁松,等.用血清藥理學實驗方法觀察附子的強心作用.中國中醫(yī)藥科技,1996,3(3):12-14.

[10]馬駿,唐燦,李增強,等.中藥血清藥理學的方法學研究—在中藥復方藥物動力學研究中的應用[J].中藥藥理與臨床,1999,15(3):45-47.

[11]王放,焦一鳴.試述建立中藥方劑時效關系學[J].甘肅中醫(yī),1993,6(4):6-8.

[12]馬越鳴.中藥復方藥代動力學研究方法的評價與展望[J].中國臨床藥理學與治療學,2002,7(3):273-275.