局灶性腦皮質發育不良的臨床特征分析

武江 何利兵 李文玲

局灶性腦皮質發育不良(focal cortical dysplasia，FCD)是皮質發育畸形的一個亞型［1］，與胚胎發育早期神經元的增殖、移行、組織等過程相關，是難治性癲癇的重要原因。經手術治療的75%以上的兒童癲癇術后病理證實為FCD，是兒童癲癇的首要病因。約20%的成人癲癇存在FCD，全體人群中約50%的癲癇患者是因各種不同類型的FCD所引起［2］。在FCD人群中中，約有76%的患者產生藥物難治性癲癇［3］。近年來，隨著影像學和腦電生理學的發展，人們對FCD有了更深入的了解。

1 FCD的歷史及分類

1971年，Taylor等對于10例難治性癲癇患者手術切除標本進行顯微鏡觀察，發現了皮層異常結構，并且伴有異性神經元和氣球樣細胞，提出了“局灶性皮質發育不良”的概念，并系統描述了FCD的病理組織結構特點［4］。自從發現以來，FCD的提法被廣為應用在神經解剖學、病理學和影像學等各個領域當中。

因為FCD涵蓋的病理現象很多，幾十年來，研究者一直試圖對其進行分類，希望制定統一的標準，能在各中心和實驗室中具有可重復性和可靠性，所以根據不同的應用范圍和評價方法制定了各種不同的分類方法，其中以Palmini分類最為廣泛接受。

2004年Palmini將FCD分為Ⅰ型和Ⅱ型［5］。I型又分IA型:僅組構畸形;ⅠB型:組構畸形伴有巨大或者不成熟，但發育良好的神經元;Ⅱ型分ⅡA型:組構畸形伴有形態異常的神經元，無氣球樣細胞;ⅡB型:ⅡA型伴有氣球樣細胞。Palmini分類方法在臨床上廣泛常用，但是這種病理學分類方法也受診斷醫生的主觀影響較大，病理學研究發現在不同的觀察者之間，FCD I型診斷的可重復性只有50%［6］。

2011年國際抗癲癇聯盟(international league against epilepsy，ILAE)結合神經發生理論包括神經可塑性的研究，制定了新的分類標準，試圖使分類更加標準化，更具有可重復性。ILAE對FCD分類法進行重新分類，在Palmini分類的基礎上進行了修改，增加了結合型FCD分類，將海馬硬化、癲癇相關性腫瘤、血管畸形相鄰的FCD命名為結合型FCD。這樣FCD分為單純型FCD和結合型FCD，單純型FCD包括Ⅰ型和Ⅱ型，結合型FCD為Ⅲ型［7］。FCD Ia型存在皮層為成熟的神經元，但存在放射狀的層狀結構不良，多數少于3層結構為特征性改變;FCDⅠb型存在皮層典型的六層構筑，但是存在切線方向上的結構不良，灰白質界面分界不清，大量的不成熟的小神經元及肥大的錐形神經元異位存在;FCD Ic型指同時存在Ⅰa、Ⅰb兩種異常表現。FCDⅡa型指存在異形神經元，FCDⅡb型指存在異形神經元及氣球樣細胞。FCDⅢa型指存在顳葉層狀結構畸形同時存在海馬硬化，FCDⅢb型指皮層層狀結構畸形緊臨存在神經膠質或神經節的腫瘤，FCDⅢc型指皮層層狀結構畸形緊臨血管畸形，FCDⅢd型指皮層層狀結構畸形伴隨生后早期任何后天獲得性損害，包括外傷、炎癥及缺血性損害等。

2 FCD的臨床特點

2.1 FCD的發生部位 FCD可以發生于大腦的任意腦葉，大約30%的FCD累及兩個以上的腦葉，但大約50%的FCD病灶位于顳葉內。FCD I型常見于顳葉，也更易累及多個腦葉。FCDⅡ型常見于顳葉以外的腦葉，尤其是額葉。FCD主要局限性地累及皮質及皮質下區，但也有部分FCD廣泛地累及白質，有的病例從皮質累及側腦室。除非累及范圍較廣的FCD，一般情況下，FCD只誘發癲癇而不會產生嚴重的神經功能缺失的癥狀。如FCD I型累及多個腦葉，并且在兒童期間發病，則可能產生精神發育障礙。

2.2 FCD的發病年齡 和癲癇手術的其他病因如海馬硬化、腫瘤相比，FCD患者一般在兒童早期起病，FCD具有發病年齡早的特征［8］，但也有研究發現部分FCD患者發病年齡較晚，在相當長的時間內FCD也可以是沒有任何癥狀的，提示有相當部分的FCD患者可能沒有任何臨床癥狀而不能被發現。Siegel等［9］分析Taylor型FCD(相當于ILAE分類FCDⅡb型)患者的發病年齡，發現有10%的該類患者發病年齡超過18歲。Fauser等［10］也有同樣的發現，提示即使存在明顯的細胞異常，FCD也可能是沒有癥狀的。有研究發現病變范圍大、累及多腦葉的FCD的患者的發病年齡要比微小病變的早［11］。

在單純型FCD中，多中心病例分析顯示FCDⅡ型患者的發作年齡要比 FCD Ⅰ型早［5，8，10］，認為具有細胞異常的 FCD II型發作的年齡要比FCD I型早，可能是由于異常的細胞具有強烈的致癇性有關，但也存在爭議［12］。

對于新的分類下對于結合型FCD的臨床特點研究較少，有研究發現單純型FCD發病年齡要較結合型FCD早，而且其中FCD IIIc型發作年齡最晚，持續時間短，結合型FCD多具有與之相結合的病變的特征。

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2.3 FCD的發病頻率 FCD的發病頻率比海馬硬化、腫瘤誘發的癲癇高［8］。FCD引起的癲癇的癥狀學特征由所在的部位所決定［13-15］。

單純型FCD和結合型FCD相比較，單純型FCD的發作更加頻繁，而且累及的腦葉更多，結合型FCD發作則比較局限，其臨床特點表現的往往是原有病灶的特點，和單純有海馬硬化、腫瘤患者的臨床表現相似［14］。

在單純型FCD中，FCDⅡ型患者的發作頻率要比FCD I型患者的發作頻率高，而且更容易誘發癲癇持續狀態，同時具有FCD I型和II型的患者的可能發作頻率更高。

3 FCD的輔助檢查特點

FCD尚不能夠通過任何一種影像學技術達到完全檢測，相當一部分患者MRI及其他功能性影像學檢查無任何異常［16］。臨床上超過50%的被診斷為隱源性癲癇，經手術治療后病理證實為FCD。

3.1 腦電圖 FCD的電生理學檢查往往表現為腦電圖上的局限性的節律性放電，和病灶具有空間關聯性［17］，但是和其它的難治性癲癇并沒有特異性的差別。術前經過發作間期和發作期的頭皮腦電圖只能對49% ～68%的FCD患者進行定位［8］。

由于病變位置難以確定，大約有50%的患者術前需要進行皮層腦電圖監測以確定發作起始區。皮層腦電圖顯示相對于其他輕微的皮層發育異常，FCD的局限性放電更加明顯，尤其是 FCD II型［18，19］。相對起來 FCD I型的臨床表現則更加隱秘，更難被發現［6］。皮層腦電圖可以對50～75%的FCD患者進行定位［8，13，20］。

立體定向腦電圖發現FCDⅡB型具有典型的特征，表現為全導背景的缺失，然后是特征性的高幅快波，跟隨相對低平的慢波期。在慢波期有時候能發現低波幅的高頻快節律，有時在硬膜下腦電圖或者頭皮腦電圖也能發現，這些表現在思睡期快波表現的較為典型，并迅速向非病灶區擴散，而在快速動眼表現的不明顯［21］。

在MRI的各個序列中，T2WI及FLAIR序列更加敏感，T2WI及FLAIR上灰白質分界模糊和皮層下白質內高信號是FCD最常見的MRI表現［23］。國外臨床病例報道研究了經手術后病理證實FCD患者，其中72%患者MRI有局限性異常表現，49%患者FLAIR上信號增高。這種影像表現的病理基礎可能是白質內出現異位神經元、異常神經膠質細胞增殖、髓鞘形成障礙及髓鞘化纖維數量減少［20，24］。有學者發現包含氣球樣細胞的區域表現出FLAIR序列信號的增高。MRI上顯示的異常并不能反應真實的發育不良范圍，因為在某些病例中FCD范圍可能遠比MRI異常表現的范圍大。

在FCD的各亞型中，腦葉發育不全及腦回白質萎縮多見于FCD I型患者，“漏斗”狀異常信號則多見于FCDⅡ型患者，尤其是FCDⅡB型患者［25］。對于FCDⅡ型患者，MRI的陽性率更高［13，16］。FCDⅡB型患者一般都特征性的伴有髓鞘的發育障礙，所以在T1WI更容易表現為灰白質邊界不清和皮層的輕微增厚［26］。目前研究發現，MRI的特點和病理學的特征并不是完全一致的，MRI的特點很難對病理學分型做出預測［6］。隨著技術的不斷進步，MRI對于FCD的敏感性也在不斷提高。

3.3 彌散散張量成像(diffusion tensou imaging，DTI) DTI反映了體內水分子擴散的方向和程度，對于FCD的診斷有一定參考意義。有關FCD的DTI表現的研究表明，FCD鄰近的皮質下白質區各向異性分數(FA)較對側下降，平均擴散系數(MD)較對側上升，病灶側皮質下白質纖維束較對側減少［27］。有研究比較FA及MD的異常范圍，發現FA及MD異常范圍要明顯大于MRI所顯示者，而實際手術病理也證實病理異常范圍可大于MRI顯示者，提示DTI對顯示病變范圍有很大幫助。

3.4 正電子發射斷層顯像術(positron emission tomography，PET)有病例報道MRI陰性PET檢查陽性的顳葉癲癇患者手術后，進行病理分析發現40%以上的患者具有 FCD［28］。應用18F-葡萄糖PET檢查能夠有效的提高術前檢查的敏感性和特異性［29］，在FCD患者中，大約有90%存在相關區域的低代謝［30］。目前也在進行其他標記物的臨床研究，如11C-甲基色氨酸等，試圖提高FCD的檢出率。

另外，SPECT檢查結果顯示，部分FCD患者在癲癇發作間期可以發現有定位或定側意義的局部腦血流減低，發作期的SPECT檢查診斷敏感性更高，大約在57%左右［31］。腦磁圖(MEG)對于FCD的研究目前還比較少，但是目前的研究發現MEG對于FCD相關的放電活躍區也有較高的定位意義［32］。

4 FCD的手術治療

FCD引起的癲癇，病灶的手術切除是一種重要的治療手段。盡管手術面臨著重大的變革，但是手術的緩解率仍然是不斷的在提高［33］，目前多項臨床病例報道顯示FCD患者手術后的癲癇緩解率可達50% ～70%［12-14，22］。但是手術的策略往往是很難確定的，MRI異常的范圍、腦電圖異常放電的范圍、FCD病變的范圍和功能區的范圍都影響著切除范圍的確定。

眾多研究發現FCD的大小影響著患者進行手術的意愿，70%的患者進行了FCD的局限性切除或腦葉切除，這部分患者的年齡較大，而進行多腦葉或者大腦半球切除的患者往往年齡較小［13，34］。

有研究認為手術預后與FCD的類型有關，其中FCDⅠ型切除后的完全緩解率在50%左右［14］，FCDⅡ型患者預后要比I型好。分析這些結果認為FCDⅠ型病理的異常程度輕，但是范圍彌散，MRI上確定范圍比較困難。FCDⅡ型病理異常程度重，但是范圍局限，臨床表現和腦電圖檢查更容易發現，更容易完全切除。但是有研究認為術后癲癇發作的控制率與分型沒有相關性，其至有作者得出相反的結論［35］。

手術是否能夠完全切除是判斷預后效果的最重要的原因［36］。完全性的切除指的是切除MRI顯示的病變范圍和發作起始區，如能夠完全性切除，80%的患者可以達到完全性緩解，如不能完全性切除，只有20%的患者能達到完全性緩解［12，37］。大約有30%的FCD患者手術不能完全切除，最主要的原因就是鄰近功能區，手術可能造成嚴重的神經功能缺失［38］，換而言之，就是確定FCD的邊界是非常重要的，尤其是毗鄰功能區時，確定FCD和功能區之間的關系決定著手術的預后。

大約有14%的FCD患者因為第一次的手術失敗而行第二次手術。確定FCD的范圍是術前評估的難點，尤其是FCD位于功能區的附近，制定手術策略就更加困難，因為FCD的范圍和功能區的范圍都存在著很大的不確定性。一般都認為FCD的患者，應該早期手術，反復癲癇發作可使廣泛的皮質結構和功能的改變，包括繼發的致癇灶，周邊組織結構形成廣泛的異常神經網絡［39］。對于兒童早期手術，能夠減少發作，可以減少癲癇發作對精神智力發育的影響。

和FCD手術相關的并發癥率和致死率是相當低的，尤其是和其他難治性癲癇的手術相比。在近10年來發表的研究結果來看，手術的死亡率在0.2%左右［12，40］。永久性的并發癥，如嚴重的神經功能缺失的發生率也非常低，一般認為是＜3%。

FCD誘發的難治性癲癇還許多沒有解決的問題，FCD的發病機制及致癇機制目前還沒有一致性的結論，及現有的分類方法是否可行也仍存在著爭議，但技術的進步以及基礎研究的進展都能夠不斷的帶來希望。

1 Barkovich AJ，Guerrini R，Kuzniecky RI，et al.A developmental and genetic classification for malformations of cortical development:update 2012.Brain，2012，135:1348-1369.

2 Bingaman WE.Surgery for focal cortical dysplasia.Neurology，2004，62(6 Suppl 3):S30-34.

3 Semah F，Picot MC，Adam C，et al.Is the underlying cause of epilepsy a major prognostic factor for recurrence?Neurology，1998，51:1256-1262.

4 Taylor DC，Falconer MA，Bruton CJ，et al.Focal dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy.JNeurol Neurosurg Psychiatry，1971，34:369-387.

5 Palmini A，Najm I，Avanzizi G，et al.Terminology and classification of the cortical dysplasias.Neurology，2004，62:S2-8.

6 Chamberlain WA，Cohen ML，Gyure KA，et al.Interobserver and intraobserver reproducibility in focal cortical dysplasia(malformations of cortical development).Epilepsia，2009，50:2593-2598.

7 Blumcke I，Thom M，Aronica E，et al.The clinicopathologic spectrum of focal cortical dysplasias:a consensus classification proposed by an ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods Commission.Epilepsia，2011，52:158-174.

8 Lerner JT，Salamon N，Hauptman JS，et al.Assessment and surgical outcomes for mild type I and severe type II cortical dysplasia:a critical review and the UCLA experience.Epilepsia，2009，50:1310-1335.

9 Siegel AM，Cascino GD，Elger CE，et al.Adult-onset epilepsy in focal cortical dysplasia of Taylor type.Neurology，2005，64:1771-1774.

10 Fauser S，Huppertz HJ，Bast T，et al.Clinical characteristics in focal cortical dysplasia:a retrospective evaluation in a series of 120 patients.Brain，2006，129:1907-1916.

11 Cepeda C，Andre VM，Levine MS，et al.Epileptogenesis in pediatric cortical dysplasia:the dysmature cerebral developmental hypothesis.Epilepsy Behav，2006，9:219-235.

12 Krsek P，Pieper T，Karlmeier A，et al.Different presurgical characteristics and seizure outcomes in children with focal cortical dysplasia type I or II.Epilepsia，2009，50:125-137.

13 Tassi L，Colombo N，Garbelli R，et al.Focal cortical dysplasia:neuropathological subtypes，EEG，neuroimaging and surgical outcome.Brain，2002，125:1719-1732.

14 Tassi L，Garbelli R，Colombo N，et al.Type I focal cortical dysplasia:surgical outcome is related to histopathology.Epileptic Disord，2010，12:181-191.

15 Andrade MA，Bork P.HEAT repeats in the Huntington＇s disease protein.Nat Genet，1995，11:115-116.

16 Colombo N，Tassi L，Galli C，et al.Focal cortical dysplasias:MR imaging，histopathologic，and clinical correlations in surgically treated patients with epilepsy.AJNR Am J Neuroradiol，2003，24:724-733.

17 Gambardella A，Palmini A，Andermann F，et al.Usefulness of focal rhythmic discharges on scalp EEGof patients with focal cortical dysplasia and intractable epilepsy.Electroencephalogr Clin Neurophysiol，1996，98:243-249.

18 Palmini A，Gambardella A，Andermann F，et al.Intrinsic epileptogenicity of human dysplastic cortex as suggested by corticography and surgical results.Ann Neurol，1995，37:476-487.

19 Chassoux F，Devaux B，Landre E，et al.Stereoelectroencephalography in focal cortical dysplasia:a 3D approach to delineating the dysplastic cortex.Brain，2000，123:1733-1751.

20 Widdess-walsh P，Kellinghaus C，Jeha L，et al.Electro-clinical and imaging characteristics of focal cortical dysplasia:correlation with pathological subtypes.Epilepsy Res，2005，67:25-33.

21 Nobili L，Cardinale F，Magliola U，et al.Taylor’s focal cortical dysplasia increases the risk of sleep-related epilepsy.Epilepsia，2009，50:2599-2604.

22 Bast T，Ramantani G，Seitz A，et al.Focal cortical dysplasia:prevalence，clinical presentation and epilepsy in children and adults.Acta Neurol Scand，2006，113:72-81.

23 趙殿江，朱明旺，杜鐵橋，等.局灶性腦皮層發育不良的MRI診斷.臨床放射學雜志，2007，26:1358-1361.

24 Usui N，Matsuda K，Mihara T，et al.MRI of cortical dysplasia--correlation with pathological findings.Neuroradiology，2001，43:830-837.

25 Urbach H，Scheffler B，Heinrichsmeier T，et al.Focal cortical dysplasia of Taylor＇s balloon cell type:a clinicopathological entity with characteristic neuroimaging and histopathological features，and favorable postsurgical outcome.Epilepsia，2002，43:33-40.

26 Colombo N，Salamon N，Raybaud C，et al.Imaging of malformations of cortical development.Epileptic Disord，2009，11:194-205.

27 Gross DW，Bastos A，Beaulieu C.Diffusion tensor imaging abnormalities in focal cortical dysplasia.Can JNeurol Sci，2005，32:477-482.

28 Kuba R，Tyrlikova I，Chrastina J，et al."MRI-negative PET-positive"temporal lobe epilepsy:invasive EEG findings，histopathology，and postoperative outcomes.Epilepsy Behav，2011，22:537-541.

29 Salamon N，Kung J，Shaw SJ，et al.FDG-PET/MRI coregistration improves detection of cortical dysplasia in patients with epilepsy.Neurology，2008，71:1594-1601.

30 Cohen-gadol AA，Ozduman K，Bronen RA，et al.Long-term outcome after epilepsy surgery for focal cortical dysplasia.J Neurosurg，2004，101:55-65.

31 Gupta A，Raja S，Kotagal P，et al.Ictal SPECT in children with partial epilepsy due to focal cortical dysplasia.Pediatr Neurol，2004，31:89-95.

32 Hader WJ，Mackay M，Otsubo H，et al.Cortical dysplastic lesions in children with intractable epilepsy:role of complete resection.J Neurosurg，2004，100(2 Suppl Pediatrics):110-117.

33 Hemb M，Velasco TR，Parnes MS，et al.Improved outcomes in pediatric epilepsy surgery:the UCLA experience，1986-2008.Neurology，2010，74:1768-1775.

34 Kral T，Clusmann H，Blumcke I，et al.Outcome of epilepsy surgery in focal cortical dysplasia.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2003，74:183-188.

35 Fauser S，Schulze-bonhage A，Honegger J，et al.Focal cortical dysplasias:surgical outcome in 67 patients in relation to histological subtypes and dual pathology.Brain，2004，127:2406-2418.

36 Phi JH，Cho BK，Wang KC，et al.Longitudinal analyses of the surgical outcomes of pediatric epilepsy patients with focal cortical dysplasia.JNeurosurg Pediatr，2010，6:49-56.

37 Alexandre V，Walz R，Bianchin MM，et al.Seizure outcome after surgery for epilepsy due to focal cortical dysplastic lesions.Seizure，2006，15:420-427.

38 Marusic P，Najm IM，Ying Z，et al.Focal cortical dysplasias in eloquent cortex:functional characteristics and correlation with MRI and histopathologic changes.Epilepsia，2002，43:27-32.

39 Fauser S，Bast T，Altenmuller DM，et al.Factors influencing surgical outcome in patients with focal cortical dysplasia.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79:103-105.

40 Kim DW，Lee SK，Chu K，et al.Predictors of surgical outcome and pathologic considerations in focal cortical dysplasia.Neurology，2009，72:211-216.