超長促排卵方案在子宮腺肌病患者IVF-ET治療中的應用

劉海萍，王海玉，盛連兵，郝天羽

(濟南軍區總醫院，濟南250031)

近年來，子宮腺肌病(AM)發病率呈年輕化及上升趨勢，在自然人群中的發病率高達10%［1］。30%以上的AM患者合并不孕［2］，其原因為子宮蠕動增加或紊亂，影響精子運輸、胚胎著床及胎盤發育［3］。體外受精—胚胎移植(IVF-ET)已成為治療AM患者不孕的較好方法，但因患者子宮對胚胎的容受性和對妊娠的維持能力下降，導致IVF成功率降低和流產率增高。2007年3月～2012年6月，我院生殖中心進行IVF-ET治療AM不孕患者67例，對比觀察不同控制性超促排卵(COH)方案對AM不孕患者IVF-ET結局的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 AM不孕患者67例，均由婦產科專業超聲醫生2人重復超聲檢查確診，并符合《WHO不育夫婦標準檢查和診斷手冊》不孕診斷標準;年齡27～40歲，平均33歲;不孕1～12年，平均5.55年。其中原發不孕31例，繼發不孕36例;單純腺肌癥性不孕18例，合并子宮內膜異位癥、子宮腺肌瘤或輸卵管阻塞49例;患者共實施COH 98個周期，其中62個周期行IVF、36個周期合并男性因素行卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)。根據COH方案將患者分為短方案組(31個周期)、常方案組(35個周期)和超長方案組(32個周期)，三組患者年齡、不孕年限無差異。

1.2 促排卵方法 短方案組于月經第2～3天皮下注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a，0.1 mg/支)0.05 mg/d，月經第3天開始使用促性腺激素(Gn)。長方案組前一月經周期第21～23天始皮下注射亮丙瑞林(抑那通，3.75 mg/支)1.3 ～1.8 mg，月經第 3 天達到降調節(超聲檢查卵巢無直徑＞10 mm的卵泡，血清E2＜60 pg/mL)后開始應用Gn。超長方案組月經第3天皮下注射長效亮丙瑞林3.75 mg，間隔28 d后重復注射，共注射3次，最后1次注射后28～35 d開始使用Gn。

1.3 IVF過程 短方案和長方案組Gn啟動劑量為重組人促卵泡激素(rFSH)150～225 U/d，超長方案組Gn單用人絕經期促性腺激素(HMG)225～450 U/d。4 d后陰道B超監測卵泡，根據卵泡發育情況及性激素水平調整Gn用量及類型。當3個以上卵泡直徑≥16 mm或主導卵泡直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 U，36 h后行陰道B超引導下行取卵術，取卵后給予黃體酮40～60 mg/d進行黃體支持。取卵后4～6 h內根據男方精液情況行IVF或ICSI，取卵后72h行胚胎移植。移植后14 d查血清β-hCG水平，若≥50 U/L診斷為生化妊娠;移植后4～5周超聲檢查，如見宮內孕囊及心管搏動確診為臨床妊娠。

1.4 觀察方法 記錄Gn天數、Gn用量、應用Gn前子宮體積，超長方案組用GnRH-a前、后子宮體積的變化，hCG日E2水平、LH水平、子宮內膜厚度，獲卵數、受精率、優質胚胎數，平均移植胚胎數、著床率、周期取消率、臨床妊娠率和早期流產率等。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件包分析處理數據。所有計量資料均采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

短方案組HCG日血E2值(3 167±1 378)pg/mL、獲卵數(9.6 ±5.9)個、受精率 74.68%、優質胚胎數(5.1 ±3.6)個、平均移植胚胎數(2.38 ±0.71)個、周期取消率3.23%(1/31)，長方案組分別為(3 456 ±1 545)pg/mL、(10.5 ±6.3)個、77.81%、(6.2 ±3.9)個、(2.29 ±0.46)個、2.86%(1/35)，超長方案組分別為(2 957±1 326)pg/mL、(8.3±5.5)個、73.65%、(4.8 ±3.7)個、(2.46 ±0.73)個、6.25%(2/32)，三組比較 P 均 ＞0.05。

短方案組 Gn刺激天數(8.5±2.3)d、Gn總量(2 356±760.0)U、移植日子宮內膜厚度(1.0 ±0.2)cm、應用 Gn 前子宮體積(87.5 ±45.8)mm3、臨床妊娠率26.7%、hCG 注射日LH 水平(2.4±1.9)mIU/mL、著床率 13.9%、早期流產率 25.00%，長方案組分別為(9.1 ±2.4)d、(2 555 ±906.6)U、(1.0±0.2)cm、(78.6 ±36.9)mm3、29.4%、(1.2 ±1.0)mIU/mL、16.7%、20.00%(2/10)，超長方案組分別為(10.3 ±2.6)d、(3 421 ±1 268.8)U、(1.1 ±0.2)cm、(55.9 ±25.5)mm3、53.3%、(0.9 ± 1.1)mIU/mL、27.0%、6.25%(1/16)，超長方案組與短方案組、長方案組比較，P均＜0.05。超長方案組應用前子宮體積(86.7 ±44.9)mm3，應用后體積為(55.9±25.5)mm3，體積明顯縮小(P ＜0.05)。

3 討論

AM引發不孕是由多因素造成的，主要有子宮內膜—肌層界面(EMI)被破壞、失衡［4］，導致在位內膜雌、孕激素受體表達紊亂，使其不受甾體激素調節或調節機制不同，均可阻止胚胎著床［5］;免疫學的異常［6］，局部細胞因子及前列腺合成增加，使輸卵管運送功能明顯受損，影響精子、胚胎運送及著床;AM病灶中泌乳素(PRL)受體陽性率顯著增高，引起體內性激素平衡失調導致不孕等。

AM 是雌激素依賴性疾病［7，8］，GnRH-a 與垂體上的特異受體(GnRH-R)親和力高，使用GnRH-a后持續占用GnRH-R并移入細胞內，使細胞膜上的GnRH-R缺乏，抑制LH、FSH分泌，最終導致體內呈持續低雌激素狀態;從而使AM病灶縮小、萎縮甚至消失，最終子宮體積縮小，痛經癥狀改善。本研究結果顯示，GnRH-a治療后患者子宮體積縮小，較治療前差異有統計學意義(P＜0.05)。

GnRH-a可抑制內膜病灶生長，使子宮變軟、局部循環改善;消除了因病灶刺激引起的子宮應激性升高，改善并提高了子宮內膜對胚胎的容受性，從而提高了妊娠率。有文獻報道［9］，長時間應用GnRH-a可調節體內免疫活性，降低腹腔液內細胞因子(IL-1、TNF-α等)濃度，抑制腹膜局部炎性反應，加速內膜細胞的凋亡，從而改善子宮微環境，提高子宮內膜容受性，有利于維持妊娠至足月。Surrey［10］在IVF前用 GnRH-a治療3～6個月，可提高種植率，增加繼續妊娠率;Sallam等［11］發現，長期使用 Gn-RH-a對于卵巢無不利影響，并能提高妊娠率達4倍。本研究也發現，超長方案組獲卵數及優質胚胎數無明顯減少，臨床妊娠率顯著高于短方案及長方案組。但GnRH-a可直接抑制卵巢功能，短期內卵巢對外源性Gn的反應閾值較大，使超長方案組Gn天數和Gn用量增加。本研究超長方案中平均每天使用 Gn 4.4支，Gn總量平均達45.6支，多于其他兩組，但因用HMG促排卵，并不增加患者的經濟負擔;同時，用HMG促排卵可適當補充LH，支持內膜發育，改善容受性。本研究顯示，AM患者使用Gn-RH-a治療3個月，IVF助孕的臨床妊娠率為53.3%、早期流產率為6.25%。提示AM伴不孕癥患者經長效GnRH-a治療3個月后臨床妊娠率升高，自然流產率降低;而HMG的應用，既可以明顯降低患者費用，又可以適當補充LH提高子宮內膜容受性。因此，對于AM合并不孕癥患者，超長方案是一個經濟有效的治療方案。

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